2022 ASCO | 新靶点BTLA、GPRC5D、FRα

2022年6月3日到7日，美国临床肿瘤学会(ASCO)2022年会将在美国芝加哥以线上线下形式举办。根据摘要显示，中国药企入选了上百个临床试验，涉及靶点种类除了上榜数量最多的老靶点“PD-1/L1、HER2、VEGFR、EGFR、BTK”外，一些新靶点也映入眼帘。

（摘要链接：https://meetings.asco.org/meetings/2022-asco-annual-meeting/288/program-guide/scheduled-sessions）

01

免疫检查点：BTLA

B和T淋巴细胞衰减子（BTLA）作为一种免疫检查点分子，与其他免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4具有类似的结构和相近的细胞内的信号传导机制；其不仅在T细胞表面表达，同时也在B细胞、NKT细胞和树突状细胞中表达，通过与其配体结合传递抑制信号，在机体的免疫调控中发挥负调控作用。

BTLA（CD272）是位于细胞表面的I型糖基化跨膜蛋白，已知的唯一配体是疱疹病毒侵入介质（HVEM），也被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员14（TNFRSF14），属于肿瘤坏死因子超家族的一员。另外，HVEM还存在另外一个配体LIGHT（TNFRSF14），HVEM通过与T细胞表面的LIGHT相互作用，促进T细胞的增殖和细胞因子的分泌。研究发现，HVEM可与不同配体结合能够产生相反的作用，但是占主导地位的是BTLA/HVEM通路还是HVEM/LIGHT通路尚无统一定论，目前BTLA/HVEM通路的反应机制尚未完全清楚，其激活机制及对下游分子影响的确切机制仍然处于探索中。

HVEM-BTLA信号通路

图片来源：https://doi.org/10.1189/jlb.0910528

此次ASCO年会上，君实生物将公布其自主研发的靶向BTLA的重组人源化IgG4单克隆抗体Icatolimab(TAB004/JS004)，单药治疗晚期实体瘤患者的 Ia期剂量递增研究结果（摘要号：2643），以及单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发/难治性淋巴瘤的 I 期研究结果（摘要号：7578）。

编号 2643

该项剂量递增研究（NCT04137900）中，入组19例可评估患者，观察到1例（黑色素瘤）部分缓解（PR）和6例疾病稳定（ SD）；在递增的4个剂量组中，icatolimab的平均半衰期为7.5~19.2天。安全性方面，未观察到 DLT。24 (96%) 例患者发生治疗期间不良事件 (TEAE)，其中 7例 (28%) 为3 级 TEAE，未发生≥ 4 级TEAE。AE 发生率或严重程度与剂量无关。最常见的 TEAE 包括疲劳 (32%)、腹痛 (20%)、腹泻 (16%)、关节痛 (16%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (16%)、便秘 (16%) 和挫伤 (16%)。1例(4%)患者因 TEAE停药。4例 (16%) 患者出现免疫相关AE。

编号 7578

该项开放标签、多中心临床研究 (NCT04477772)，单药治疗的22例可评估患者中，观察到1例（滤泡性淋巴瘤）部分缓解（PR）和7例疾病稳定（SD）；在联合治疗部分的 5例可评估患者中（均为接受抗 PD-1 抗体治疗后进展的患者），观察到2例PR（ORR 40%）和1例SD；Icatolimab 的平均半衰期为13.3天。安全性方面，在单药治疗剂量递增阶段和联合治疗剂量递增阶段中均未观察到 DLT。29 例 (93.5%) 患者发生治疗期间不良事件 (TEAE)，其中 6 例 (19.4%) 患者出现≥3 级TEAE。最常见的 TEAE 为贫血（29.0%）和发热（22.6%）。4例因治疗相关不良事件停药。单药治疗部分和联合治疗部分分别有 10 例（40.0%）和 6 例（100%）患者出现免疫相关 AE，均为1或2级。

02

多发性骨髓瘤：GPRC5D

GPRC5D属于G蛋白偶联受体（GPCRs）的一种孤儿受体，是G蛋白偶联受体C5家族亚型D，为7次跨膜蛋白。孤儿受体（Orphan Receptor）是指与其它已确认的受体结构明显相似，但其内源配体还未发现的受体。GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达，而在正常组织的表达仅限于毛囊区域，有研究表明65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值，凭借这一特点，GPRC5D成为了治疗MM的潜在靶标。

此外，GPRC5D与BCMA独立表达，因此既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗路径，临床价值凸显。与CD3×BCMA设计思路类似，GPRC5D在细胞膜暴露的表位传递细胞外信号，可以促进T细胞与靶细胞之间形成更紧密的免疫突触，从而提高细胞毒性。

MM细胞表面特异性靶标

此次ASCO年会上，原启生物将公布其GPRC5D CAR-T疗法OriCAR-017在复发/难治多发性骨髓瘤患者中进行的的首次人体I期研究结果（摘要号：8004)。另外，杨森GPRC5D×CD3双抗talquetamab治疗多发性骨髓瘤 (MM) 中的首次1期临床研究（摘要号：8008）也将在会议上公布。

编号 8004

该项开放标签、多中心临床研究 (NCT05016778)中，研究人群为成人多发性骨髓瘤受试者，包括既往已有多发性骨髓瘤标准治疗复发、难治或不耐受，以及既往BCMA CAR-T治疗失败的受试者。在数据截止日期，OriCAR-017完成了3个剂量组9例患者的单次回输。

总体而言，OriCAR-017安全耐受性良好，在研究中观察到的不良事件（AE）大多为一过性，且在常规临床支持治疗后均能快速缓解， 细胞因子风暴（CRS）也仅发生在低级别（1或2级）。研究未观察到剂量限制性毒性（DLT）和神经毒性，无因不良事件导致死亡的情况发生。OriCAR-017的所有剂量组均观察到持续的临床疗效，以及100% 临床缓解率（ORR） 和 100% 微小残留病灶（MRD）阴性率。包括既往BCMA CAR-T治疗失败的受试者在内的所有受试者，在数据截止日期均获得持续缓解，无进展，无需任何额外抗肿瘤治疗。

03

叶酸结合蛋白：FRα

FRα是一种位于细胞膜上的叶酸结合蛋白，属于叶酸受体家族的一员，由FOLR1基因编码。在正常组织中，FRα表达较少；但在大部分间皮细胞瘤（72-100%）、TNBC（35-68%）、NSCLC（14-74%）、卵巢癌（76-89%）、子宫内膜癌（20-50%）等实体瘤中，FRα过度表达。FRα虽然在胚胎发育阶段发挥了重要作用，但在胚胎形成后的正常组织中发挥的生理作用很小，而且相比于其他叶酸转运蛋白，FRα对非生理底物（如叶酸）的亲和力更高，这使得开发叶酸结合物药物成为可能（如ADC）。此外，FRα可以影响癌细胞的分裂和迁移，抑制该受体可提供一定程度的直接抗癌活性。因而，FRα被认为是癌症治疗中一个高度相关且潜在可利用的靶点。

针对FRα的潜在治疗方向

（图片来源：DOI: 10.18632/oncotarget.9651）

此次ASCO年会上，华东医药将报告其FRα ADC药物Mirvetuximab Soravtansine（IMGN853，以下简称“Mirvetuximab”）在FRα高复发性卵巢癌中的II期试验（摘要号：5512）。在该项开放标签、多中心临床研究 (NCT04274426)中，17名患者ORR为71%，中位PFS为15个月， 在FRα高表达的亚组中的ORR为80%。目前，该疗法已向FDA申请BLA，前不久被授予优先审评资格，有望成为全球第15款获批上市的ADC药物。

SUMMARY

小结

2022年ASCO大会我国共有超过50家药企上榜，双抗、ADC、细胞疗法、小分子抑制剂均有重要推进，我国本土创新临床研究逐渐获得国际学术界的广泛认可。

参考来源：

1.闵亮亮,彭珊珊,谭曼曼,闵卫平.新型免疫检查点BTLA在免疫调控及肿瘤免疫治疗中的作用[J].南昌大学学报(医学版),2020,60(05) :92-96.DOI:10.13764/j.cnki.ncdm.2020.05.019.

2.https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00617

3.https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1189/jlb.0910528