【行研】神经系统遗传性疾病基因治疗情况盘点

神经系统变性疾病是一种原因不明的慢性进行性损害神经等组织的疾病。该类疾病可能由神经等组织在衍化、发育、或熟、衰老等过程中，出现的一系列复杂的分子生物学障碍所引发，从而表现出病理变化。临床上比较常见的神经系统变性疾病有：脊髓性肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病等。

近年来，随着RNA干扰、反义寡核苷酸封闭、腺相关病毒（AAV）感染、基因编辑等分子生物学技术不断发展，基因治疗在神经变性病中日益展现出广阔的应用前景。

脊髓性肌萎缩症（SMA）

脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种以进行性肌无力或肌萎缩为主要表现的神经退行性疾病，也是导致婴儿死亡的常见遗传性疾病之一。近年来，SMA的基因治疗发展迅速。根据Cortellis数据库显示，截至目前，全球上市获批治疗SMA药物33种。基因疗法药物有Nusinersen、Zolgensma和利司扑兰口服溶液用散，其中利司扑兰口服溶液用散与Nusinersen目前已在国内获批上市。Nusinersen需要腰椎穿刺鞘内给药；Zolgensma是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法；利司扑兰是口服小分子药物，通过特异性地对SMN2基因进行剪接修饰，增加功能性SMN蛋白水平。

表1.SMA已上市的基因疗法药物

来源：Cortellis数据库，公开资料整理

除以上三种基因疗法外，利用DNA编辑工具（如CRISPRs）对SMN2基因进行永久性改变以增加SMN蛋白表达的策略正在探索中。近期，一项研究在诱导多能干细胞（iPSC）中使用了CRISPR- Cpf1，通过同源依赖修复（HDR）将SMN2基因转化为SMN1样基因。从此结果来看，基于DNA编辑工具的策略可用于调节SMN2基因，从而治疗SMA。

肌萎缩侧索硬化症（ALS） 

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种累及上下运动神经元的进展性神经退行性疾病，其临床异质性、遗传异质性和病理异质性均十分明显。对ALS始动和进展过程的生物学改变（如致病基因突变）以及环境因素在其间施予作用的深刻理解，将决定是否能完全诠释ALS病理生理过程并最终找到对应的临床治疗方案。

目前对ALS的发病机制尚不清楚，但已发现一些基因突变与发病相关，包括SOD1，C9orf72，TDP43 和 FUS2。其中，针对SOD1和C9orf72研究较广泛，已有一些研究表明对其进行基因治疗的可行性。今年针对C9orf72基因突变患者设计的结果在Lancet Neurol中公布。2020年针对超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase 1，SOD1）基因突变患者设计的反义寡核苷酸药物Tofersen治疗结果在N Engl J Med公布。

除了针对C9ORF72、SOD1的基因治疗，针对ATXN2基因的反义寡核苷酸治疗也在临床前或早期临床试验阶段。此外，靶向SOD1突变的腺病毒治疗和基因编辑也是未来研究的热点，如何个体化设计基因编辑试验药物以及最有效、便捷的给药途径是需要解决的问题。

图1.ALS药物临床研究情况

来源：Cortellis数据库

帕金森病（PD） 

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常见的神经退行性疾病之一，患者大脑中的特定神经元会逐渐死亡，导致多巴胺产量不足，从而影响患者的运动能力，使其肌肉出现僵硬和震颤。目前，已发现一些基因与PD发病有关，在2020年国际帕金森病与运动障碍大会（MDS）虚拟会议上，一次性基因疗法NBIb-1817（VY-AADC）的临床数据引起广泛关注，有望成为帕金森病的首个基因疗法，造福患者及家庭。

图2. 帕金森病

来源：大豫骨医

关于PD基因疗法的研究方向，主要集中在以下三个方面：

调节神经元信号以恢复神经递质失衡。例如AAV2-AADC和另外一种基于慢病毒的基因疗法（ProSavin）已在初步的临床试验中表现出良好的耐受性，并对患者运动功能有轻度改善。

表达神经营养和再生因子以提高神经元存活率。神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF）和神经铁蛋白（NRTN）有利于支持多巴胺能中脑神经元的存活，但目前AAV-GDNF和AAV2–NRTN的试验结果暂未发现其对运动功能的改善。

靶向疾病相关基因。目前发现，编码α突触核蛋白基因（SNCA）、GBA1基因突变导致葡糖脑苷脂酶（GCase）水平降低、LRRK2基因突变导致其蛋白表达增加都与PD发病相关，一些基于ASOs、CRISPR、AAV的基因疗法通过调控蛋白表达，已在基础试验或初步临床试验中显示出治疗的可行性。

阿尔茨海默病（AD） 

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆、认知、语言和行为障碍。关于AD的基因疗法的研究方向，主要是靶向与Aβ和Tau生成相关的基因，包括Aβ前体蛋白（APP）基因、编码Tau的MAPT基因和载脂蛋白E基因（APOE）2：

降低Aβ水平。APP基因在散发性和家族性AD中都有重要作用，而沉默或调节APP是一个有潜力的基因治疗方向。目前，已有一些基础研究表明，基于CRISPR-Cas9和ASO等基因编辑工具可有效降低Aβ的生成和分泌。

降低Tau聚集和磷酸化。对于MAPT基因，已有研究表明ASO可降低动物模型中的MAPT mRNA 和 Tau蛋白水平，并减弱Tau磷酸化和聚集，防止神经元死亡，延长表达人类突变体（P301S）Tau转基因小鼠的存活，降低 NHP的中枢神经系统（CNS）Tau水平，其相关的人体临床试验（NCT03186989）也正在进行。

提高APOE2表达。在人体中，APOE4是散发型AD的单一最大危险因素，而APOE2具有保护作用。因此，提高大脑中具有保护作用的APOE2水平是一种基因治疗策略。目前基础研究表明，通过病毒载体表达APOE2可减弱以淀粉样蛋白为基础的小鼠模型的Aβ病理变化，AAV导入APOE2在NHP中安全有效，其I期临床试验也即将开展。

亨廷顿舞蹈病（HD） 

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease, HD)是一种罕见的，由基因突变和大脑纹状体区域的神经变性引起的遗传性疾病，其特征是肢体出现类似于舞蹈的异常运动。暨南大学脑修复中心的陈功博士领导的研究小组开发了一种新型基因疗法，可在亨廷顿小鼠模型中再生功能性新神经元，该研究成果发表在Nature Communications杂志上。

目前大多数用于神经系统变性疾病的药物是对症治疗，未能从根本上解决疾病进展的问题。相信基因治疗技术的逐步成熟将为这一领域带来新的希望。

参考资料：

1.Sun J, et al. Nat Neurosci. 2021 Mar;24(3):297-311.

2.Basil T Darras，et al. N Engl J Med.2021 Jul 29;385(5):427-435.

3.NirosenV,et al. Lancet Neurol.2021 Jul;20(7):559-572.

4.FDA Approves Controversial Alzheimer's Drug Aducanumab (Aduhelm) .

 Medscape .2021.

5.https://news.medlive.cn/neuro/info-progress/show-181372_100.html

6.https://news.medlive.cn/all/info-progress/show-181371_100.html

7.https://wiki.antpedia.com/jujiaojiyinliaofayanjiuxinjinzhan-2371742-news