【话险危夷】肝肠轴：脓毒症的发起者和应答者

综述目的：“肠-肝轴”被认为在脓毒症的发病机制中起到了关键的作用。尽管有大量的实验数据支持肝脏来源的产物（如胆汁酸）通过细菌易位和微生物群转变在肠道和肝脏之间相互作用的学说，但在临床中，诊断和治疗的选择都还是有限的。

近期研究：目前脓毒症定义中的器官衰竭评估是通过序贯器官衰竭评分（SOFA）来进行的，其中仅使用了胆红素这一项指标来反映肝脏的复杂功能，忽略了肠道功能的评估。但无论如何，我们对肠道微生物群及危重疾病对其影响的了解已有了明显的进步。微生物群可维持肠道屏障功能并调节先天和适应性免疫系统。影响肠道微生物群的最佳干预措施，即选择性消化道去污染（SDD），这一方法已在医院获得性肺部感染的预防及抗生素耐药方面进行了临床研究，而危重疾病对肝功能的影响还缺乏系统性研究。

小结：通过现代测序和代谢组学技术，可以获得胆红素和微生物组以外的肝功能特性。此类研究对于进一步理解肠肝相互作用和“菌群失调”如何影响脓毒症的易感性和预后至关重要。

关键词：肠-肝轴, 全生物, 微生物, 脓毒症

序言

微生物被认为是所有高等生物的进化起源，拥有超过1030个微生物细胞，远远超过地球上所有其他生物。在过去的几十年间，理论生物学对健康人的了解发生了巨大的变化。“全生物”的概念将包括人类在内的大多数生物定义为“由宿主及其所有共生微生物组成的实体”，它构成了人类和相关微生物的“生态系统”。大量的高质量文章已证实微生物（主要是肠道微生物群）的重要地位，在越来越多的疾病中，微生物所起到的关键作用令人惊讶，包括癌症、动脉硬化、代谢综合征、神经退行性疾病和自闭症，这些疾病往往都与微生物失调相关。

脓毒症的微生物特点和发病机制

“危重疾病”对人类微生物栖息地的影响已经得到了充分的证实。其主要的变化包括微生物多样性的显著减少，这被认为与广谱抗生素的使用息息相关。然而，即使在没有使用抗生素的情况下，如空腹和应激等生理变化，以及治疗性干预，如质子泵抑制剂和pH变化，都对ICU患者的微生物群有着重大影响。改变微生物群组成的潜在因素包括：食物相关细菌的迁移减少、生物群落的营养供应减少、内源性因素或治疗因素减缓了胃肠道的转运。广谱抗生素的使用与真菌物种的转变有关，统称为“真菌群落”，以及对生命力有不良影响的几种细菌的选择相关，至少在秀丽隐杆线虫的肠道定植的简单生物模型中是这样。人们早已认识到，在许多情况下，感染的宿主可能的致病菌来自宿主微生物群，较为典型的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。反之，临床上的危重病人常出现无菌性系统性炎症的“脓毒症”表现，例如创伤或急性坏死性胰腺炎，引出肠道和肝脏作为多器官衰竭的“源动力”这一备受争议的概念，现在已可以通过“二代测序”进行严格测试。

学说转变——“肝肠轴”在健康和疾病中的新概念

肠道和肝脏之间的相互作用对消化、营养物质的代谢和清除至关重要，例如，细菌产物。因此，肝脏疾病通常与肠道菌群失调有关，这并不令人感到惊讶，其总结为由于功能组成和代谢活动的改变导致微生物群稳态的破坏。肠道微生物群变化与实质和非实质肝细胞功能的相互作用也已在多种肝脏疾病中得到证实。例如，Ma等人近期证明，梭状芽胞杆菌不是通过其自身的代谢物，而是通过微生物修饰宿主产生的胆汁酸来阻止对原发性肝肿瘤和肝转移的有效免疫反应。

同样，Leonhardt 等人在慢性肝病患者中证明了胆汁酸作为宿主-病原体相互作用调节剂的关键作用。研究者证明，胆汁酸与单核细胞上的G蛋白偶联受体TGR-5结合，可以极大地改变保护宿主的关键免疫功能，导致肝脏和肝外器官功能恶化，限制预后。多种肠道微生物对肝代谢功能的影响已被阐明。例如，高脂肪饮食会导致菌群失调和肠道细菌过度生长。由此产生的微生物代谢改变导致胆碱缺乏，从而导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝脂肪变性。此外，过量饮酒与肠道菌群失调亦相关，其特点是乳酸杆菌丰度降低，促使微生物产生乙醇和乙醛。这些代谢物可导致肠道通透性增加，并与诱发炎症反应的微生物产物一起运输到肝脏，这一过程可导致酒精性肝病。

虽然迄今为止，人们关注的重点都在作为肠-肝相互作用调节剂的肠道屏障完整性上，但最近的证据表明，微生物群和肝脏之间的联系不完全依赖于于胃肠壁的内壁，还包括“下游”肝窦内皮层。

如上所述，支持了肠道微生物群的变化在引发慢性肝衰竭急性恶化（ACLF）和慢性肝病患者入住ICU所起到的作用。最近的研究表明，这种转变正逐步成为ACLF和住院患者死亡相关的生物标志物。此外，大量证据支持（非）可吸收抗生素、益生菌、益生元和合生元对慢性肝病进展，尤其是肝硬化的调节作用，可以推测，类似的机制可能也适用于无慢性肝病史的急性肝病患者。

ICU慢性肝病的经验

如何将这些理念转化为对无肝病患者的治疗理念？代谢适应是ICU生存的核心决定因素。脓毒症和非脓毒症重症患者的代谢组学分析显示，血浆脂质代谢水平的偏离（与升高与降低无关）与脓毒症死亡率相关，表明危重症患者肝脏代谢存在“安全通道”。这种相互作用是通过肠源性激素和神经元信号产生的，同时，营养物质和底物的梯度影响着包括胆汁产生在内的肝脏代谢功能“分区”，由于代谢和微生物的相互调节，使肠-肝轴成为一个脆弱的目标。因此，抗生素对微生物的脱靶效应（以及上面讨论的其他不太明显的调节剂）应该是ICU脓毒症患者治疗时需要关注的一个重要问题。这些干预措施深刻影响着宿主的“第二基因组”，这是由微生物群携带的一组多样化基因组，并可能会对宿主的新陈代谢产生相应的实质性影响。因此，难以预测不同感染部位的预期效应，以及微生物组的不良反应对宿主的净影响（图1）。

图1：脓毒症中的肠-肝轴--人类宿主及其微生物。将人类理解为“全生物”需要重新评估抗感染治疗对宿主的净效应。

尽管如此，研究者们对改变微生物群的治疗方法开发饶有兴趣。针对微生物进行广泛干预的最佳研究示例即选择性消化道去污染（SDD）。SDD包括局部或静脉注射抗生素，在荷兰被认可是ICU的标准护理。这种去除潜在致病微生物的方法会导致不同的结果，这主要取决于抗菌素耐药性的普遍程度，并且仍然会产生有争议的讨论和数据。重要的是，对有益微生物或肝脏的潜在副作用，在很大程度上被忽略了。与这种方法相反的是，将有益微生物作为益生菌或通过粪便微生物转移 （FMT）进行管理也已被仔细研究，结果同样矛盾。令人感兴趣的是，关于肠-肝轴，实验表明FMT对脓毒症介导的肝脏炎症和损伤可能带来益处。观察到的差异可以解释为，研究者对微生物-宿主相互作用的复杂性仍知之甚少，并强调“一刀切”的治疗方法可能会失败。有趣的是，尽管有感染的证据，但临床实践中抗生素通常无法解决器官衰竭的问题，更令人担忧的是，通常为了避免漏诊感染，而将抗生素用于已经存在器官功能障碍患者的，即疑似脓毒症。例如，EPIC-III报告显示，虽然只有54%的ICU患者怀疑或证实感染，但多达70%的患者接受了至少一种抗生素的治疗。

尽管由此产生的多重耐药菌增加或艰难梭菌的出现被认为是一个问题，抗生素对“全生物”的负面影响如今仍未得到包括ICU医生在内的医学界应有的重视。更重要的是，常规的重症监护治疗中早已被灌输早期使用抗生素的概念，最初，Paul Ehrlich宣传了“最强杀菌疗法”的概念，其中只有“寄生”效应，而没有药物的“有机”效应，并认为健康的宿主基本上没有微生物。随着共生微生物概念的普遍接受，提出严密的肠道屏障可以限制微生物及其毒素的全身传播，并使“细菌易位”得到更广泛的关注。人类作为“全生物”的学说，将使我们对无菌的身体间隙中存在微生物以及脓毒症是一种宿主-微生物相互作用紊乱的表现，有更进一步理解。

简而言之

脓毒症和多器官衰竭是重症监护病房中最常见的病症，导致了全球居高不下的病死率及巨大的经济负担。大多数ICU患者接受抗生素治疗，可能导致肠道共生细菌耗竭、条件致病菌富集，以及免疫应答和生理活动紊乱，进而影响器官功能，例如肝脏中胆汁的生成。即使短期使用抗生素，肠道微生物群的干扰也会持续数月，而广谱抗生素的使用会导致极端或长期的失衡，甚至可能对危重患者的康复造成影响。事实上，在ICU的长期逗留可能会导致许多患者出现超低多样性群落，包括致病菌和真菌。至少在一些研究中，肠道微生物的治疗性操作，如粪便移植和益生菌的管理，在预防和治疗细菌感染、器官功能障碍以及缩短ICU住院时间方面取得了良好的疗效。然而，我们对微生物群如何抵抗器官功能障碍，特别是肝损伤，以及它们如何延长寿命，都知之甚少。此外，这些以调整微生物群为基础的干预措施目前是一种“万能药”，而对于危重患者，需要给予个性化治疗和精准医疗。

总结

在脓毒症方面，一些新近研究挑战了长期以来经典的“及早重拳出击”治疗模式，并提出不同观点：

（1）滥用抗生素使其耐药性逐渐上升。

（2）微生物研究领域的迅速发展，为抗生素使用的利害区分提供了更多证明的方法，包括对微生物群的干扰。

（3）人体越来越被认为是“全生物”，长期以来人们认为的无菌组织中也有着广泛的微生物群，这一发现进一步推动了这一观点，在危重症患者中，肠-肝轴是反映预后的重要因素。

述评：

脓毒症是由宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是临床较为常见的一种重症感染性疾病综合征，每年造成数百万人死亡，给社会带来了沉重的经济负担，但其发病机制尚未明确。肠道微生物与肝脏代谢分子（如胆汁酸）相互作用在脓毒症发病中的作用得到广泛关注。

微生物群具有维持肠道屏障功能并调节先天和适应性免疫系统作用，肠道菌群作为人体主要的微生物群组，其移位可导致严重感染、脏器功能损害甚至衰竭。肠道和肝脏对于消化、营养物质代谢和清除细菌产物具有至关重要作用。研究证实肠道微生物的变化与非酒精性脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病有关，而血浆脂质代谢物水平的差异与脓毒症死亡率相关，说明肝肠轴在脓毒症发生发展中的重要作用。

肠道微生物的干预措施，如选择性消化道去污染（SDD）对于ICU预防肺部感染的研究存在争议，而有益微生物通过粪便微生物组转移（FMT）对脓毒症介导的肝脏炎症和损伤是有益的。此外，长期广谱抗生素的不规范应用导致的多重耐药细菌的增加或艰难梭菌的出现、使肠道微生物群组的发生紊乱，对危重患者的康复产生不利影响。

抗生素的规范使用和有益微生物的移植，可能是预防肠道菌群移位维持维生物生态平衡的重要措施；利用现代测序和代谢组学技术，进行微生物组群及胆红素肝功能表征的研究，可能对于理解肠肝相互作用及影响脓毒症的预后具有重要意义。 

翻译：吕欣炜，王静静 校对：王志高 述评：石晓卉

原始文献：Curr Opin Crit Care. 2022 Apr 1;28(2):216-220. 

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