膀胱癌指南学习（30）：根治性肾输尿管切除术后的肿瘤学监测

Oncologic Monitoring After Radical Nephroureterectomy

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Gupta, N., Hoffman-Censits, J.H., Pierorazio, P.M. (2021). Oncologic Monitoring After Radical Nephroureterectomy. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70646-3_40

根治性肾输尿管切除术后的肿瘤学监测

上尿路尿路上皮细胞癌 (UTUCC) 根治性肾输尿管切除术 (RNU) 后的肿瘤复发可发生在膀胱、对侧上尿路或全身。因此，RNU 后的肿瘤学监测需要一种多模式方法，以考虑到各种部位和复发模式。在本章中，我们根据肿瘤复发部位（膀胱内、对侧上尿路和全身）和 NCCN 分期定义的风险类别描述了不同的复发率、相关因素以及对 RNU 后复发的肿瘤学监测建议（低风险：0 或 1 期；高风险：≥2 期或淋巴结阳性）（图 38.1）。

关键词

• 尿路上皮细胞癌

• 上尿路

• 根治性肾输尿管切除术

• 复发

• 监视

膀胱内复发

根治性肾输尿管切除术 (RNU) 后膀胱内复发 (IVR) 相对常见——大多数报道的估计值在 13% 和 47% 之间变化——其主要特征是非肌肉浸润性膀胱内疾病 ， IVR 通常发生在 RNU 后 2 年内。在 Seisen 等人对 18 项研究和 8000 多名患者的系统评价和荟萃分析中。（2015 年），2402 名（29%）在术后 22.2 个月的中位时间内发生了 IVR。为了减少 RNU 术后 IVR 的发生，许多试验试图评估围手术期膀胱内化疗的影响。最近的一项荟萃分析检查了在 RNU 后 1-2 周内使用各种膀胱内药物（最常见的是丝裂霉素 C [MMC]）的五项临床试验 [ 11 ]。分析表明，与未接受预防性治疗的患者相比，接受预防性膀胱内化疗的患者的 IVR 显着降低（分别为 20.5% 和 36.7%，优势比 [OR] = 0.48，95% CI：0.33–0.69，p  = 0.0001)，相对风险降低 41% [ 11 ]。尽管一些患者出现了轻微的膀胱刺激症状，但没有人出现严重的不良事件 [ 11]。此外，在最近的另一项研究中，在膀胱袖带切除前术中接受膀胱内 MMC 的患者在术后第一年内的 IVR 率明显低于 RNU 后 1-3 天接受膀胱内 MMC 的患者（调整后的风险比 [aHR] = 0.113 , 95% CI: 0.28–0.63, p  = 0.01) [ 12]. 此外，在我们的系列研究中（未发表的数据），与接受新辅助化疗（NAC）且未接受任何辅助膀胱内治疗的高级别上尿路尿路上皮细胞癌（UTUCC）患者相比，RNU 术后 1 年的 IVR 率降低。 与未接受化疗的患者相比，未接受 NAC（分别为 21% 和 40%）且膀胱无复发生存期 (BRFS) 显着延长（中位 BRFS 未达到 39 个月与中位 BRFS = 23 个月， 分别）。

几项研究还检查了与 IVR 相关的患者和肿瘤特征，以确定可能从密切监测或预防性膀胱内治疗中获益最多的患者。在开发列线图来预测 RNU 后 IVR 的概率时，Xylinas 等人。（2014 年）在欧洲和北美的 15 个中心检查了 1839 名接受 RNU 治疗 UTUCC 的患者的数据。在 45 个月的中位随访中，总体 IVR 率为 31%，他们确定了年龄较大、男性、非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的既往史、输尿管肿瘤位置、伴随 CIS 的存在，较高阶段、淋巴结受累、腹腔镜手术方法和内镜下输尿管远端管理是 IVR 的重要预测因素 [ 13]。塞森等人。（2015）另外确定术前 CKD、术前尿细胞学阳性、肿瘤多灶性、肿瘤坏死、手术切缘阳性和膀胱外膀胱袖带切除是 IVR 的重要预测因素，而伴随的 CIS、淋巴血管侵犯和内镜下膀胱袖带切除不是重要的预测因素[。

鉴于 IVR 的普遍性，我们建议在 RNU 时对所有患者（包括低级别和高级别上消化道肿瘤）进行膀胱内治疗。膀胱内治疗策略最常采用细胞毒治疗（即 MMC、吉西他滨），尽管对于有化疗禁忌症的患者来说，持续膀胱冲洗是一种合理的选择 [ 14 , 15]。目前，我们的实践包括术中或围手术期细胞毒性治疗（吉西他滨），无论是在 RNU 时还是在膀胱造影阴性后 48 小时内。然而，可以采用多种策略，包括不同的药物、治疗时间和导管时间。应该指出的是，欧洲泌尿外科协会 (EAU) 建议在 RNU [ 16 ] 后进行单次术后剂量的膀胱内化疗。此外，虽然 EAU 指南建议在 RNU 后 3 个月进行膀胱镜检查，之后每年至少 5 年（C 级推荐），但我们建议更频繁地进行膀胱镜检查并及时治疗任何膀胱内复发，如下所示：每 3-4 个月术后第一年，术后 2-3 年每 6 个月一次，4-5 年每年一次，然后术后 5-10 年每 1-2 年一次 [ 16 ]。术后第 10 年之后，我们建议对患有高危疾病（≥2 期或淋巴结阳性）的患者自行决定进行膀胱镜检查。

对侧上尿路复发

RNU 后异时性对侧上尿路肿瘤很少见，据报道发生率为 0.8-6.9% 。虽然对侧复发可能是有症状的，但一些复发的起病更隐匿，需要定期监测以早期发现。报道的对侧复发的预测因素包括女性、肾移植史、术前肾功能不全和之前没有 IVR 。在一项针对 234 名患者的多机构欧洲研究中，中位随访时间为 34 个月，其中 14 名（6.0%）在 RNU 后出现对侧复发，而膀胱癌既往史是唯一重要的预测因素 [ 21 ]。据报道，无膀胱癌病史的患者 5 年无对侧复发的概率为 96.6%，有 NMIBC 病史的患者为 91.1%，有肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 病史的患者为 55.3% ) 在 RNU [ 21 ] 之前。

鉴于 RNU 后对侧复发的潜在严重后果，我们建议在每次后续膀胱镜检查时进行尿细胞学检查（见上文）。在正常监测膀胱镜检查的情况下，任何异常的细胞学检查都应通过逆行肾盂造影和选择性细胞学检查来评估剩余的上尿路。我们更喜欢对膀胱进行蓝光膀胱镜检查并进行选择性上尿路细胞学检查，为了尽量减少对孤立肾单位的医源性损伤，仅对逆行肾盂造影（或轴向成像）可见异常或选择性细胞学检查可疑的患者保留输尿管镜检查为恶性肿瘤。

关于 RNU 后的随访成像，EAU 建议对非侵袭性肿瘤患者每年进行一次 CT 至少 5 年，CT 尿路造影每 6 个月一次，持续 2 年，然后每年对侵袭性肿瘤患者进行一次 [ 16 ]]。我们建议以下更常规的影像学检查：低风险患者（0 期或 1 期）应在术后第一年的 6 个月和 12 个月以及术后每年一次的腹部和骨盆进行对比增强多期 CT（包括尿路造影）检查2-5 年，术后第 5 年由患者自行决定。对于高危患者，我们建议术后第一年每 3-4 个月进行一次 CT 检查，术后 2-3 年每 6 个月一次，术后 4-10 年每年一次，术后第 10 年由患者自行决定。对于高危患者，需要注意的是，上述腹部和骨盆的增强CT扫描对于转移性检查和对侧肾单位的评估均已足够。对于接受经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的患者，逆行肾盂造影可以代替轴向成像；但是，我们建议所有患者每年至少进行一次多相轴向成像。

系统性复发

全身（局部或远处）复发率因队列而异，一些估计接近 31% 。在对 33 项评估 RNU 后结果的研究的系统评价中，腹膜后或骨盆的平均复发率为 4.6%（范围 0-12%），平均远处复发率为 16.4%（范围 8-28%） [ 30 ]。在最近的一项研究中，Locke 等人。（2018 年）在多机构回顾性审查中检查了 RNU 后复发模式 [ 24]。在 1029 例患者中，局部和远处复发的总体发生率接近 24%，平均复发时间约为 8 个月，50% 的复发发生在术后第一年，93% 的复发发生在 5 年内。24 ]。最常见的部位是肺 (26%)、肾切除床 (26%)、肝脏 (21%)、骨 (18%) 和腹膜后淋巴结 (8%) [ 24]。在我们未发表的 248 例接受 RNU 且没有 NAC 或辅助化疗的患者系列中，50 例（20%）出现全身复发，中位复发时间为 12.5 个月（IQR 4-24）。最常见的单个复发部位是肺（28%）、骨（14%）、肝（12%）和淋巴结（12%）。总体而言，80% 的全身复发患者死亡，中位死亡时间为 10 个月（IQR 4.5-15 个月）。与淋巴结复发相比，肝脏和骨骼复发与死亡风险增加相关（肝脏：HR 6.3，95% CI：1.7-23.8，p  = 0.007；骨骼：HR 4.9，95% CI：1.3 –18.8，p  = 0.02），肝脏复发预示着更差的预后。

已经报道了一些局部和远处复发的预测因素，包括女性、高龄、较高分期、高级别、多灶性、输尿管肿瘤位置、淋巴结阳性和手术切缘阳性 [ 23 , 24 , 25 , 29 , 31 ]。Kluth 等人在一项回顾性研究中强调了系统性复发的不良预后。(2014) 报道，242 名全身复发患者中有 185 人死于 UTUCC，估计 12 个月的癌症特异性生存率为 37% [ 32 ]。

围手术期化疗可降低全身复发的风险。在一项评估围手术期化疗作用的回顾性研究的荟萃分析中，接受辅助化疗的患者与对照组相比显着提高了无病生存率（HR 0.54，95% CI：0.32-0.92，p  = 0.02），与对照组相比，接受 NAC 的总生存期显着提高（HR 0.36，95% CI：0.19–0.69，p  = 0.002）[ 33 ]。虽然大多数关于围手术期化疗疗效的数据是回顾性的，但成熟的 POUT III 期随机试验 (NCT01993979) 表明辅助化疗提高了无病生存率 [ 34]。该试验招募了患有 pT2-T4 N0-3 M0 UTUCC 并在 90 天内接受 RNU 的患者，接受四个周期的辅助化疗（吉西他滨/顺铂或吉西他滨/卡铂）或监测，然后根据需要进行化疗 [ 34 ]。中期分析包括治疗组的 125 名患者、监测组的 123 名患者，中位随访时间为 17.6 个月 (IQR 7.5–33.6) [ 34 ]。接受辅助治疗的患者改善了无病生存期（HR 0.47, 95% CI: 0.29–0.74, p  = 0.0009）和无进展生存期（HR 0.49, 95% CI: 0.30–0.79, p  = 0.003）[ 34 ]。由于这些结果，试验的招募提前结束。

虽然辅助化疗可以提高无病生存率，但由于 RNU 后肾功能不全，新辅助化疗可能更可取。 最近的一项 II 期试验 (ECOG-ACRIN 8141) 纳入了在 RNU 之前接受了四个周期 NAC 的高级别 UTUCC 患者，中期分析集中在 30 名接受 aMVAC 的患者 [35]。 在这些患者中，14% 在 RNU 时达到病理完全缓解 (ypT0N0/x)，并且没有患者在化疗期间出现进展 [35]。 因此，我们向所有具有高级别 UTUCC 且轴向成像可见病灶的患者推荐 NAC。 对于未接受 NAC 的患者，我们建议根据不良病理特征进行辅助治疗，包括 pT3 或更高或任何淋巴结阳性的患者。

为了监测局部区域和远处复发，我们建议采用上述相同的随访成像计划来评估对侧上尿路复发。对于低风险患者，我们建议在术后第一年的 6 个月和 12 个月、术后 2-5 年每年一次以及术后第五年之后由患者自行决定进行腹部/骨盆增强 CT。对于高危患者，我们建议术后第一年每 3-4 个月、术后 2-3 年每 6 个月、术后 4-10 年每年一次，以及术后第 10 年由患者自行决定进行腹部/骨盆 CT 检查术后一年。

此外，我们建议所有患者在术后第一年每 6 个月进行一次胸部 X 光检查 (CXR)。 对于低风险患者，我们建议在术后 2-5 年内每年进行一次 CXR，然后由患者自行决定。 对于高危患者，我们建议在术后 2-3 年每 6 个月进行一次 CXR，然后在术后 4-10 年每年进行一次 CXR，然后由患者自行决定。 对于任何 CXR 异常的患者或肺转移风险最高的患者（即淋巴结阳性疾病），都应反射性地进行胸部 CT 检查。 骨扫描、脑部扫描和 PET 成像只能根据轴向成像的症状或异常进行排序——它们不应被视为 UTUCC 监测的常规成像（图 40.1）。 Fig. 40.1  

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