膀胱癌指南学习（29）：上尿路尿路上皮癌新辅助治疗与辅助治疗的选择、给药和描述

Selection, Administration and Description of Neoadjuvant versus Adjuvant Therapy for Upper Tract Urothelial Carcinoma

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Shotton, R., Birtle, A. (2021). Selection, Administration and Description of Neoadjuvant versus Adjuvant Therapy for Upper Tract Urothelial Carcinoma. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70646-3_39

上尿路尿路上皮癌新辅助治疗与辅助治疗的选择、给药和描述

• 多年来，早期上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 的化学疗法并不常见，并且在各中心之间存在很大差异。这种异质性方法很大程度上是由于缺乏支持新辅助或辅助治疗的有力证据。已经提出了大量用于识别高危早期 UTUC 的风险因素，包括年龄、体能状态、男性、糖尿病和吸烟。同样，较高的肿瘤/淋巴结状态、淋巴血管侵犯、多灶性肿瘤、伴随的原位癌和变异组织学的存在与较高风险的疾病有关。无论这些因素如何，使用铂类围手术期化疗的回顾性系列研究并未证明围手术期化疗具有一致的益处。直到最近，POUT 研究（该领域的第一个随机前瞻性试验）才证明，与单独监测相比，铂类联合吉西他滨辅助治疗具有明显的无病生存益处和可接受的毒性特征。术后肾功能较低的患者接受卡铂治疗是许可、有效和安全的。生活质量数据显示治疗后 6 个月恢复到基线。在新辅助治疗中，尽管一些回顾性研究表明术前化疗可以提高生存率，但其使用受限于术前活检和分期的敏感性和特异性有限。这导致过度治疗具有低风险或最终非恶性病理学的患者的显着风险。尽管等待来自 POUT 的成熟总生存期数据，

关键词

• 上尿路尿路上皮癌

• UTUC

• 新辅助

• 佐剂

• 化疗

• 噘

介绍

早期上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 的细胞毒性化疗一直是一个有争议的话题，缺乏高质量的证据来支持新辅助或辅助化疗。由于没有既定的国际共识，临床实践差异很大，不同中心的方法不一致。许多病例系列和回顾性研究都不同地表明在选定患者中的无进展生存期 (PFS) 或总生存期 (OS) 益处，尽管其他研究表明这种益处几乎没有临床意义。围手术期化疗的使用仍然很少；2017 年的一项注册研究报告称，2013 年 11.3% 的 UTUC 切除患者接受了辅助化疗，2.1% 的患者接受了新辅助化疗 [ 1]。POUT 研究是第一个辅助化疗与单独监测的随机试验，最近才报告了结果，在辅助化疗后观察到了具有统计学意义的 PFS 优势 [ 2 ]。OS 数据仍在等待中，尽管作为同类中唯一的随机试验，它可能会改变实践。

风险预测工具

已经发表了许多术前和术后风险预测工具，以帮助患者选择全身治疗（表39.1）。大多数受到缺乏外部验证和回顾性研究设计的限制，尽管 Yates (2012) 随后在外部队列 (Ku 2013 23949152) 上验证了 3 年和 5 年生存率分别为 71.6% 和 71.8%。

表 39.1 UTUC 中的风险预测工具  

复发/预后不良的危险因素

患者因素

大量研究将年龄增长 [ 14 , 15 , 16 ]、体能状况不佳 [ 17 ] 和男性作为 UTUC 的不利因素，但一项大型回顾性验证研究表明，年龄仅影响全因死亡率，而不影响全因死亡率。如果根据 ECOG 体能状态进行调整，则无复发生存期 (RFS) 或癌症特异性生存期 (CSS) [ 18 ]。与许多癌症一样，糖尿病与 UTUC 的较差结果相关，尽管二甲双胍的使用可能与复发或死亡风险显着降低有关 [ 19 ]。同样，吸烟与不良后果相关，尤其是女性患者 [ 20]。术前肾积水的影像学表现是一个独立的不良危险因素。一项对 469 名患者的回顾性研究表明，术前肾积水与较高的 T 分期、非器官局限疾病和较高的肿瘤分级相关，其他证据表明与较差的 RFS 和 CSS [ 21 ] 相关。

生化因素

几种廉价且易于获得的术前生化生物标志物与 UTUC 的不良结果相关。白细胞计数升高（无感染），更具体地说，中性粒细胞 - 淋巴细胞比率 >3.0 与较差的 RFS 和 CSS [ 21 ] 相关。同样升高的术前血清 C 反应蛋白 (CRP) 可以预测更晚期的疾病、CSS 和 RFS [ 22 , 23 ]。在术前升高水平的患者中，术后 CRP 正常化可能反映更好的预后。其他研究观察到预后较差与术前 AST/ALT 比值升高 [ 24 ] 和纤维蛋白原水平 [ 25 ] 之间存在关联]。几种升高的炎症指数的组合可能反映了更高风险的疾病 [ 26 ]。

宏观病理因素

在大约 20% 的 UTUC 患者中观察到宏观无蒂肿瘤结构，而不是乳头状结构，并且与生物学更具侵袭性的疾病相关，反映在更高级别、T/N 状态、淋巴血管浸润 (LVI) 和伴随的原位癌(CIS)，以及较差的 RFS 和 CSS [ 27 ]。长度 > 5 cm 且在输尿管和肾盂均有疾病的输尿管肿瘤与膀胱内疾病复发的风险增加有关 [ 15 , 28 ]。

微观病理因素

除了高风险疾病的常见肿瘤学预测因子，例如较高的 T/N 状态 [ 14 , 29 , 30 , 31 ] 和 LVI [ 30 , 32 , 33 ] 的存在，还报告了其他一些不利的微观特征。多灶性肿瘤和伴有原位癌区域的肿瘤与较差的 RFS 和 CSS [ 34 , 35 ] 相关。广泛肿瘤坏死的存在与较高的肿瘤分级、分期、LVI 和 CIS 的存在、疾病复发和存活率有关 [ 36 ]。

总体而言，9-25% 的 UTUC 患者的肿瘤表现出组织学变异（而不是纯 UTUC），这种特征与生物侵袭性疾病和更差的 CSS 和 OS [ 37 , 38 , 39 ] 有关。特别是，微乳头组织学变异肿瘤往往表现出攻击性行为，据报道，疾病更晚期，对新辅助或辅助化疗的反应有限[ 40 , 41 ]。

术前排尿细胞学阳性与较高的肿瘤 T 状态、分级和 LVI [ 42 ] 的存在以及膀胱内疾病复发 [ 43 ] 相关。

分子标记

已经确定了几个具有较高风险 UTUC 的分子标志物。程序性细胞死亡 1 (PD-1) 可能在大约三分之一的 UTUC 病例中表达，并且可能预测更差的临床结果 [ 44 , 45 ]。同样，p21 激活激酶 1 的中度表达与更高的肿瘤分级、T 分期、LVI 和膀胱外复发以及疾病特异性存活相关[ 46 ]。核因子 E2 相关因子 2 (Nrf2) 的表达增加与低分化疾病、局部侵袭、淋巴结受累和 OS 缩短有关 [ 47 ]。HuR 蛋白的细胞质表达升高预示着更差的 CSS 和无转移生存率 [ 48]。GATA3 转录因子的免疫组织化学表达缺失与较低的 RFS 和 CSS [ 49 ] 相关。

围手术期化疗的证据

历史上缺乏关于 UTUC 化疗的数据。报告的治疗方案通常以铂类为基础，最常见的是吉西他滨与卡铂或顺铂的三周周期。直到最近，所有数据都是追溯性的，或者基于注册系列，结果不一致。例如，三项荟萃分析发现接受化疗的患者的 OS、CSS 和 DFS 显着改善 [ 50、51、52 ] ，但其他结果不一致。最近的一项比较了 1170 名接受围手术期（新辅助或辅助）全身治疗的患者与 3472 名对照者的结果，并报告了 OS、DFS 和 CSS 的改善，风险比分别为 0.75、0.54 和 0.69。50 ]。尽管绝大多数回顾性研究报告了接受辅助化疗的患者的预后有所改善，但这远非普遍存在。例如，2018 年的一项多中心研究将 312 名接受化疗的患者与 1232 名接受单独观察的患者进行了比较，结果显示 OS 没有改善 [ 53 ]。

如上所述，究竟哪些患者从围手术期化疗中获益最多似乎取决于许多因素。然而，无论个体被判断为多么高的风险，有证据表明某些 UTUC 亚型对化疗的反应比其他亚型更小或更有利。一些研究发现具有变异组织学的 UTUC 对化疗的反应较弱，尽管其他人对此提出异议 [ 54 , 55 ]。与散发性肿瘤患者相比，遗传性 UTUC 患者可能从辅助化疗中获得更大的益处，据报道 5 年 OS 分别为 48.2% 和 32% [ 56 ]。

辅助环境的最新发展

在 POUT 研究之前 [ 2]，没有对 UTUC 进行辅助化疗的随机前瞻性试验。许多回顾性研究观察到接受辅助化疗的患者的生存率有所提高，特别是在高危患者中，尽管一些研究没有发现治疗有益的证据。POUT 将切除非转移性 pT2-pT4pN0 或 pT1-4pN1-3 UTUC 且体能状态良好的患者随机分配至四个周期的吉西他滨联合铂类化疗或监测。化疗方案仅根据肾小球滤过率 (GFR) 进行分层，与其他研究相比，采用的临界值范围明显更大。顺铂的 GFR 截断值≥50 ml/min，卡铂的截断值为 30-49 ml/min。共有124名患者接受了辅助化疗，其中126名接受了监测。由于有利于化疗的疗效，招募被提前停止。在预先计划的亚组分析中，两种化疗方案（DFS 和 MFS 的 2 年风险比均为 0.47）和符合条件的患者的所有阶段都观察到了 DFS 和 MFS 的改善。62.1% 的化疗组和 24.8% 的监测组报告了 3-4 级不良事件。生活质量数据显示在第 3 周期前和第 4 周期后检查点下降，随后 6 个月恢复正常。尽管尚未报告总生存期数据，但 POUT 研究中成熟数据的发布可能会确定未来的治疗建议。47 对于 DFS 和 MFS) 以及在预先计划的亚组分析中符合条件的患者的所有阶段。62.1% 的化疗组和 24.8% 的监测组报告了 3-4 级不良事件。生活质量数据显示在第 3 周期前和第 4 周期后检查点下降，随后 6 个月恢复正常。尽管尚未报告总生存期数据，但 POUT 研究中成熟数据的发布可能会确定未来的治疗建议。47 对于 DFS 和 MFS) 以及在预先计划的亚组分析中符合条件的患者的所有阶段。62.1% 的化疗组和 24.8% 的监测组报告了 3-4 级不良事件。生活质量数据显示在第 3 周期前和第 4 周期后检查点下降，随后 6 个月恢复正常。尽管尚未报告总生存期数据，但 POUT 研究中成熟数据的发布可能会确定未来的治疗建议。

新辅助证据

新辅助化疗已被证明可以改善肌肉浸润性膀胱癌的 DFS 和 OS，但具有讽刺意味的是，它在现实世界中的应用有些有限。UTUC 可能代表一种不同的疾病实体，其微卫星不稳定性和不同化疗反应的发生率增加，而 UTUC 新辅助化疗的证据仅限于一些回顾性研究 [ 57 , 58 , 59 , 60 ]。2019 年对 318 名患者进行的荟萃分析报告称，在局部晚期 UTUC 接受新辅助化疗的患者中，OS、CSS 和 PFS 的绝对改善分别为 11%、18% 和 13% [ 61]。与辅助化疗不同，新辅助化疗的随机前瞻性证据很少，也没有证据支持术前化疗比术后化疗具有更大的生存优势，反之亦然。

除了回顾性研究提出的可能的生存益处外，新辅助化疗已被证明对 UTUC 的病理降期有益[ 62 ]。一项对 260 名接受新辅助化疗的患者进行的大型注册审查，与 5194 名对照相比，在化疗组中观察到 25.2% 的病理反应，其中 6.1% 报告了完全病理反应 [ 63 ]。部分和完全病理反应都可能是预测 OS 以指导术后随访的有用工具 [ 64]。目前提供的唯一前瞻性新辅助 UTUC 数据来自 ECOG-ACRIN 8141 试验，该试验在加速甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (aMVAC) 或吉西他滨/卡铂化疗四个周期后检查病理完全缓解 (pCR) 率 [ 65 ]。尽管吉西他滨/卡铂组由于招募不良而提前关闭，但在接受 aMVAC 治疗的 30 名患者中，有 14% 的患者报告了 pCR。

泌尿道恶性肿瘤独特的化疗决策的一个方面是肾切除术后肾功能的预期显着下降。这与基于铂的化疗特别相关，其中细胞毒性药物的肾脏排泄是必不可少的。在先前正常 eGFR 的患者中，观察到肾功能在术后中位数下降了 32%，随着时间的推移没有显着改善 [ 66 ]。肾输尿管切除术后有资格接受铂类化疗的患者明显减少 [ 67]。年龄增加、术前 eGFR、对侧肾脏较小、肾盂肿瘤位置、同侧肾积水不存在和 BMI 较高等因素已被确定与术后 GFR 下降幅度较大有关 [ 68 , 69 , 70 ]。然而，在 POUT 研究中，化疗方案的选择是根据肾功能分层的，GFR 较低的患者术后使用卡铂而不是顺铂安全有效地治疗。

为什么不使用新辅助治疗？

已确定 pT1 肿瘤患者的生存率明显优于 pT2 疾病患者。然而，即使在最好的人手中，术前成像、活检和尿细胞学检查的敏感性和特异性也可能低至 75% 左右。一项对 39 名无术前组织学检查的患者的回顾发现，12.8% 的手术标本中没有 UTUC，其中 4 名仅包含良性变化，1 名包含肾细胞癌 [ 71 ]。如果没有辅助设置提供的完整病理分期的好处，因此如果在术前常规治疗，则存在对低风险 pT1 疾病患者进行显着过度治疗的风险。

那么我们应该推荐什么？

虽然 POUT 研究证明了辅助化疗的生存优势，但 UTUC 的术前化疗仍然是一种有争议的做法，并且存在过度治疗低风险患者的风险。术后 GFR 较低的患者可以安全地接受卡铂治疗，而不是顺铂。

辅助化疗

新辅助化疗

没有化疗

参考