尿石症的营养疗法(15):吸收不良性疾病和炎症性肠病：评估和改善营养结石风险

Malabsorptive Disorders and Inflammatory Bowel Disease: Assessing and Improving Nutritional Stone Risk

Cite this chapter

Garcia, J.M., Brafman, A., Canales, B.K. (2018). Malabsorptive Disorders and Inflammatory Bowel Disease: Assessing and Improving Nutritional Stone Risk. In: Lowry, P., Penniston, K. (eds) Nutrition Therapy for Urolithiasis. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-16414-4_15

吸收不良性疾病和炎症性肠病：评估和改善营养结石风险

草酸钙肾结石形成与炎症性肠病（IBD）之间的关系首先在20世纪60年代的两个大型回顾性病例系列中被发现。在1，400多例炎症性肠病患者中，1，468例患者中有92例（6%）被发现患有肾结石，这种情况的发生频率与该疾病过程的其他全身并发症一样频繁[1，2]。20世纪70年代证实，这种高结石发病率背后的机制是脂肪吸收不良和慢性腹泻的并发症，导致肠道高草酸尿、尿柠檬酸盐浓度和pH值降低以及尿量减少[3，4]。自这些早期描述以来，其他吸收不良性肠道疾病状态也被添加到IBD/结石相关列表中，包括空肠旁路术（历史）和Roux-en-Y胃旁路治疗肥胖、慢性肠系膜缺血和小肠造口术[5，6]。一般而言，回肠结肠病患者（9-17%）往往比单独患有回肠（6-8%）或结肠疾病（3-5%）的患者更常受累，并且根据疾病状态和容量丢失/腹泻量，结石成分在草酸钙（吸收不良性疾病，回肠结肠克罗恩病）和尿酸（大量腹泻，小肠造口术）之间有所不同。本章将重点介绍现代减肥手术患者和两种最常见形式的IBD（克罗恩病，溃疡性结肠炎）患者中看到的尿液异常，重点是在这些结石形成人群中可以改善的营养方面。  

• Roux-en-Y 胃旁路手术

• 克罗恩病

• 溃疡性结肠炎

• 炎症性肠病

• 肠道高草酸尿症

• 肾结石

草酸钙肾结石形成与炎症性肠病（IBD）之间的关系首先在20世纪60年代的两个大型回顾性病例系列中被发现。在1，400多例炎症性肠病患者中，1，468例患者中有92例（6%）被发现患有肾结石，这种情况的发生频率与该疾病过程的其他全身并发症一样频繁[  1  ，  2  ]。20世纪70年代证实，这种高结石发病率背后的机制是脂肪吸收不良和慢性腹泻的并发症，导致肠道高草酸尿、尿柠檬酸盐浓度和pH值降低以及尿量减少[  3  ，  4  ]。自这些早期描述以来，其他吸收不良性肠道疾病状态也被添加到IBD/结石相关列表中，包括空肠旁路术（历史）和Roux-en-Y胃旁路治疗肥胖、慢性肠系膜缺血和小肠造口术[  5  ，  6  ]。一般而言，回肠结肠病患者（9-17%）往往比单独患有回肠（6-8%）或结肠疾病（3-5%）的患者更常受累，并且根据疾病状态和容量丢失/腹泻量，结石成分在草酸钙（吸收不良性疾病，回肠结肠克罗恩病）和尿酸（大量腹泻，小肠造口术）之间有所不同。本章将重点介绍现代减肥手术患者和两种最常见形式的IBD（克罗恩病，溃疡性结肠炎）患者中看到的尿液异常，重点是在这些结石形成人群中可以改善的营养方面。

Roux-en-Y 胃旁路手术 （RYGB）

背景

肥胖在美国已成为一种流行病，超过三分之一的美国人符合体重指数[BMI]的定义>30 kg / m2 [因此，减肥手术越来越多地用于促进长期减肥。虽然减肥手术确实具有显着的健康益处，包括糖尿病，高血压，血脂异常和阻塞性睡眠呼吸暂停的缓解，但减肥干预后的一个阴性后遗症包括肾结石的发展。结石发展的病理生理学在很大程度上取决于减肥手术的类型。  最常进行的减肥手术是Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）。该过程包括将胃的较小曲率装订到20-30 mL袋中，将空肠切除到Treitz韧带（十二指肠）远端60-70cm处，并将远端部分缝合到胃袋中。然后将近端横切的空肠吻合到空肠80至120厘米处，形成两个“Y”形的肢体，有效地将摄入的食物与残余的胃和十二指肠分开，直到它们在远端空肠共同通道相遇。由此产生的体重减轻被认为是不仅胃容量下降（限制性体重减轻）的结果，而且还是胰腺酶进一步向下重定向消化道的结果。这种十二指肠和空肠的“旁路”降低了小肠从摄入的食物中吸收脂肪和卡路里的能力，从而使更多的脂肪进入结肠并最终进入粪便（吸收不良性体重减轻）[8  ]。这些患者结石形成的发病机制和结石预防建议集中在他们减少液体摄入、酸中毒和结肠腔内脂肪过多。

发病机制：高草酸尿症

根据超过15项临床研究的临床数据，RYGB患者草酸钙肾结石的发生似乎是由于尿草酸盐增加、尿量减少和尿枸橼酸减少[  9  ]。RYGB手术后的高草酸尿症可分为三类：肠道转运蛋白的变化，肠道环境的变化和营养的变化（图  15.1  ）。由于在RYGB之后，关于草酸盐患者食物偏好变化的文章很少，并且由于肠道转运蛋白的变化超出了本章的范围，因此RYGB在这里的重点将是肠道环境的变化。迄今为止，最好的临床数据表明，胆汁盐和/或脂肪酸吸收不良导致的肠道草酸盐通透性是高草酸尿症（即所谓的肠道高草酸尿症）的最可能途径（表  15.1  ）。由于脂肪吸收不良，脂溶性维生素和钙离子被肠道中的游离脂肪酸皂化，导致脂肪痢和营养损失。随着肠道钙的可用性降低，游离结肠腔草酸盐的比例增加。因此，这种游离草酸盐更有可能沿着其梯度从高浓度区域（肠腔）到低浓度区域（血流）被动吸收。由于草酸盐是代谢的最终产物，因此吸收的草酸盐必须由肾脏排入尿液（所有分泌的草酸盐的94%）或由结肠排泄（占全身草酸盐的6%）。尿草酸盐升高会造成尿钙和草酸盐沉淀成不溶性矿物质复合物并最终形成肾结石的环境[  10  ]。 图 15.1

Roux-en-Y 胃旁路手术后高草酸尿症机制图谱。提出的机制分为三类：肠道转运蛋白变化，肠道环境变化和营养效应。所有途径最终都会通过增加主动或被动草酸盐吸收、草生成和/或减少胃肠道中的活性草酸盐分泌来导致高草酸尿。肠道转运蛋白的变化，特别是Slc26A3和A6，由于缺乏人体研究以及肠道和肾脏中没有高度敏感和特异性的Slc26抗体，因此具有推测性。虽然肠道环境变化和维生素B6营养效应已经在各种不同的动物研究中显示出来，但它们也是推测性的，因为这些数据不是专门产生的与RYGB和草酸盐有关。根据强大的历史和最近的人类和动物实验数据，由于脂肪吸收不良导致的肠草酸盐通透性增加仍然是增加游离肠草酸盐，草酸盐吸收和高草酸血症的最可能途径，由Canales等人修改而来[9]   ]   表15.1 RYGB、克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的解剖学、代谢性和泌尿差异    

雷格

克罗恩病

溃疡性结肠炎

发病机制：低枸橼尿和低尿量

除高草酸尿症外，RYGB 患者还会出现继发于胃肠道液体丢失的低枸橼尿，进一步增加了草酸钙过饱和和结石形成的风险。根据临床和实验数据，部分RYGB患者已被证明在RYGB后获得代谢性酸中毒[  11  ]，据信这是由于继发于慢性腹泻的肠道碳酸氢盐和液体流失。这种酸中毒导致线粒体柠檬酸盐利用率增加、枸橼酸肾重吸收和尿枸橼酸盐分泌减少。柠檬酸盐是钙结晶的天然抑制剂，与尿钙复合以降低钙晶体饱和度，同时提高尿液pH值。因此，RYGB 低枸橼尿症患者由于尿 pH 值降低和过饱和度改变而进一步增加钙结石形成的风险。最后，RYGB的限制性成分可能会降低这些患者可以摄入的液体量。这与慢性腹泻引起的胃肠道容积丢失相结合，可降低尿量并增加尿晶过饱和的风险。

建议

肾结石的形成，特别是草酸钙结石，在RYGB患者中是各种环境和营养成分的复杂相互作用。有了这些机制，人们可以向患者提供一些建议，以尽量减少结石的形成。其中许多策略与推荐给所有成石器的策略相似，并在表  15.2  中进行了总结。这些措施包括增加每日液体摄入量，以达到>2升/天的尿量和<100毫克/天的低草酸盐摄入量。此外，低钠和动物蛋白摄入量，如停止高血压饮食方法（DASH）饮食所示，可能会鼓励有利的饮食模式，并赋予更平衡的方法，而不是“避免食物”的方法。当咨询患者时，这一点尤其重要，因为钠和动物性蛋白质在美国饮食中很普遍。如前所述，脂肪酸导致肠道钙的消除增加，因此更多的游离草酸盐。因此，RYGB患者可以简单地减少他们的日常脂肪摄入量，并以柠檬酸钙的形式增加钙的摄入量。枸橼酸钙优于碳酸钙，因为它还有助于纠正代谢性酸中毒和低枸橼酸尿，从而进一步降低结石形成的风险[  12  ，  13  ]。这些患者的其他选择包括补充益生菌和吡哆醇。虽然这方面的数据有限，但对这些营养因素进行简要回顾是很重要的。 表15.2 降低RYGB或IBD患者草酸钙结石风险的策略、局限性和解决方案  

预防策略

局限性

预防解决方案

1. 密钥：根据表 3 [9] 进行修改，具有权限

2. 一个高草酸盐含量的食物可以在以下位置找到： https://regepi.bwh.harvard.edu/health/Oxalate/files

Oxalobacter formigenes是一种厌氧肠道共生细菌，使用草酸盐作为其唯一的能量来源。由于较高的游离度肠腔草酸盐可能导致草酸盐吸收增强和结石病，因此草酸钙成石剂中缺乏草杆菌定植已被关联为高草酸尿症的潜在病因[14]。2005年，由多种胃肠道疾病引起的脂肪吸收不良、高草酸尿症和草酸钙结石患者（包括6例RYGB患者）给予益生菌“Oxadrop®”（嗜酸乳杆菌和短乳杆菌、链球菌和双歧杆菌）[15]。在3个月期间，这些相当耐药的高草酸血症患者的平均尿草酸盐水平降低了20%[15]。该试验之后，在原发性高草酸尿症（PH）患者中出现了几个令人鼓舞的病例系列，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肝草酸盐合成异常高和高尿草酸盐排泄。这些系列研究显示，在使用活草杆菌细胞给药的PH患者中，尿草酸盐排泄减少[16]。然而，最近一项多中心随机试验纳入PH患者口服福米烯胂虫，结果显示，治疗组和对照组之间的尿草酸盐水平无差异[17]。由于这些差异，Canales等人评估了口服甲米根在RYGB手术大鼠模型中的疗效，发现在为期8周的细菌强饲法疗程中，草酸尿量下降了70%以上[9]。尽管在这个人群中需要更多的临床试验，但似乎有理由认为，如果RYGB-stone形成剂经历高草酸血症，他们会尝试以酸奶的形式使用益生菌，因为酸奶含有钙（一种草酸盐粘合剂）以及可能对肠道草酸盐处理有益作用的益生菌形式。 吡哆醛L-磷酸盐（PLP）是维生素B6的代谢活性形式，是乙醛酸盐与甘氨酸转氨反应的重要辅助因子。在维生素B6缺乏的情况下，该途径从甘氨酸的产生分流到草酸盐的产生，导致尿草酸盐过多[  18  ]。维生素B6是水溶性的，在美国饮食中通常不缺乏。然而，一项纳入400多名胃旁路术患者的回顾性系列显示，这些患者中近20%的患者在术后1年和2年缺乏维生素B6[  19  ]。虽然这些患者没有相应的尿草酸盐水平来确定因果关系，但似乎有理由推测B6缺乏可能导致肝草生成增加，高草酸尿症和草酸钙结石病（图  15.1  ）。该领域需要更多的研究，特别是因为一项关于特发性高草酸尿患者经验性维生素B6补充和饮食咨询的回顾性研究显示，在随访24小时尿液检查中，尿草酸盐减少了约  30%[20  ]。最后，由于光敏感，血清PLP可能难以准确测量，许多临床实验室不提供这种定量研究。因此，许多从业者提供低剂量补充剂，而不是测量PLP水平。维生素B6可引起高水平的神经毒性，因此合理的补充方案是每天约50毫克，持续6个月，并在该时间段后停止补充（表  15.2  ）。

炎症性肠病

背景

克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）的主要形式，涉及胃肠道的慢性炎症。 大多数克罗恩病患者由于多种肠道炎症原因而出现波动性腹泻（≥5次大便/天）。由于克罗恩病可以影响整个胃肠道，一些患有患病或切除的远端回肠的克罗恩病患者由于未吸收的胆汁酸进入结肠（胆汁盐由肝脏产生并且通常被回肠远端的特定受体吸收）而发展为“胆汁盐吸收不良”）。由此产生的“胆汁盐”腹泻不仅是影响结肠水和电解质吸收的水样腹泻（脱水，代谢性酸中毒），而且胆汁酸失衡导致胶束形成受损和粪便中脂肪含量高（脂肪痢）。虽然克罗恩病可以累及整个胃肠道，但溃疡性结肠炎的特征是局限于结肠粘膜层的反复发作的炎症发作。溃疡性结肠炎通常累及直肠，并可能以连续方式向近端延伸至结肠的其他部位[  21  ]。由于结肠远端炎症，溃疡性结肠炎患者往往排尿量小但频繁，从轻度（≤ 4 次大便/天）到严重疾病（≥ 10 次大便/天），伴有无症状的痛性痉挛。通常，手术切除（克罗恩病患者的小肠和大肠;仅在UC患者中的大肠）对于控制其疾病过程是必要的。由于这两种疾病均涉及腹泻，伴或不伴吸收不良，因此克罗恩病和溃疡性结肠炎的肾结石风险是一般人群的10-100倍[  6  ]，尤其是尿酸[  22  ]和含草酸盐结石的风险[  23  ]。这些类型结石的发病机制及其预防建议将在下面讨论。

发病机制：高草酸尿症和草酸盐结石

草酸盐结石形成的主要理论是肠道高草酸尿症，在这种状态下，肠道中草酸盐浓度增加导致尿液中草酸盐的吸收和过饱和增加，导致结石沉淀。这背后的机制被认为是吸收不良导致脂肪螯合肠道中的钙，减少了结合草酸盐的量，从而增加了草酸盐的吸收[  22  ]。尽管许多克罗恩病患者有高草酸尿[  21  ，  24  ，  25  ，  26  ]，但UC患者通常不会这样做，因为这不是吸收不良性疾病[  24  ，  25  ]。最近的一项小型研究表明，克罗恩病患者（n= 46）的高草酸尿与肠道对草酸盐的吸收增加相关，肠切除术进一步增加了结石形成的风险[  26  ]。相反，McConnell等人（2002）表明，尿电解质柠檬酸盐和镁，而不是尿草酸盐，与IBD患者的结石形成更相关 - 即使他们有高草酸尿症。特别是，尿中镁水平低与回肠末端切除术长度增加和结石形成呈负相关[  25  ]。另一项IBD患者（n = 22）与特发性结石形成剂的比较的小型系列研究显示，高草酸尿症和低枸橼尿与克罗恩病患者的结石风险相关，但在UC患者中，低尿量导致尿酸结石的产生[  24  ]。然而，另一项研究显示，克罗恩病患者与UC患者之间的尿电解质没有差异[  21  ]，相反，IBD患者实际上患有高镁尿症，这可以防止结石形成（表  15.1  ）。 除了疾病程度和既往肠切除史外，尿电解质变异性和结石风险也可能归因于其他药物治疗方案或胆汁酸的直接和间接作用。皮质类固醇是非特异性免疫抑制剂，通常用于以脉冲方式或慢性方式治疗中度至重度克罗恩病。已知类固醇可增强骨吸收，抑制肠道钙吸收，并增加尿钙流失，可能加剧这些患者已经增加的结石病风险[  22  ]。据推测，IBD患者中吸收不良的脂肪酸和胆汁酸会增加结肠中上皮紧密连接的通透性，从而允许更多的草酸盐从肠道进入血流。在吸收不良状态下，从肠道吸收并在尿液中排泄的草酸盐的百分比可以显着增加，高草酸尿常与脂肪痢有关[  27  ]。未吸收的胆汁酸也可能对肠道草酸盐代谢细菌产生破坏性作用，从而增加可用于吸收的草酸腔。如前所述，在RYGB部分，缺乏异形异型草杆菌定植也被认为是IBD患者高草酸尿和结石风险的病因[  21  ，  28  ]。Kumar等人（2004年）显示，只有10%的IBD患者被O. formigenes定植，而56%的健康对照组，并且没有定植的患者草酸盐排泄显着更高。这可以解释为什么溃疡性结肠炎患者尽管吸收不良很小，但草酸盐结石的风险增加。

发病机制：高尿酸尿症和尿酸结石

虽然没有像草酸钙风险那样得到很好的研究，但尿酸结石需要过饱和和酸性pH的环境才能沉淀。IBD中的慢性腹泻和碳酸氢盐丢失为尿酸结石形成提供了理想的尿液环境。腹泻导致粪便中碳酸氢盐丢失导致代谢性酸中毒，导致脱水和尿量低[  22  ]。Trinchieri（2002）表明，特别是UC患者由于代谢性酸中毒和低尿pH值而增加尿酸结石形成的风险。Cury等人（2013）表明，无论疾病程度如何，患有活动性疾病的UC患者患结石病的风险增加。这一发现值得注意，因为这些特定的75名UC患者没有接受过结肠切除术。许多患有难治性疾病的UC患者将被切除结肠，通过回肠造口术提供高排便量，使他们处于脱水和结石病的高风险中。Cury等人（2013年）还证明，患有回肠结肠病的克罗恩病患者（既往未进行手术）比回肠或结肠疾病患者有更大的结石风险，可能是由于更严重的腹泻[  28  ]。

建议

虽然IBD患者的结石预防建议与没有肠道疾病的患者相似，但也许最简单的建议是将患者转诊给专门研究IBD的胃肠病学家。成功的药物治疗使肠道组织愈合并缓解相关的腹泻（称为“诱导缓解”）。此外，药物治疗可降低疾病发作的频率（称为“维持缓解”），并限制患者可能变得低血容量或酸中毒的次数（表   15.2  ）。充分补液，尿量在每天2-3L之间[  29  ]应保持尿液稀释并防止晶体过饱和。特别是对于尿酸结石的预防，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者都可以从高水平的柠檬酸盐和镁摄入中受益，无论是在饮食中还是在补充饮食中[  22  ]。蛋白质限制在尿酸结石的设置中也很有用，因为氨基酸分解代谢会产生尿酸[  22  ]。虽然草酸盐结石的发病机制在这一点上没有很好的描述，但高草酸尿症似乎是其形成不可或缺的一部分。草酸盐含量低、钙含量高的饮食有助于减少草酸盐的吸收，因为它会与肠腔中的钙结合，并在粪便中作为草酸钙复合物排泄[  22  ]。增加钙的摄入量似乎有悖常理，但防止草酸盐的过度吸收对于预防结石至关重要。 同样，用中链甘油三酯（MCT）代替饮食中的至少一些脂肪可能会有所帮助。长链脂肪酸需要胆汁在远端回肠吸收，但它们不被结肠吸收，使它们能够螯合钙并增加结肠草酸盐的吸收。然而，MCT可以在结肠中吸收，从而规避了CD中可见的吸收不良问题[  30  ，  31  ]。一项研究[  32  ]表明，短肠患者的高MCT饮食增加了脂肪吸收，但也增加了粪便量，这可能是在咨询患者在饮食中添加MCT时的重要考虑因素（通常，MCT存在于椰子和棕榈仁油和乳制品中，后者实际上是便秘）。微生物组操作（例如，使用O. formigenes）可能很快成为可能，并有助于预防草酸盐结石，尽管需要进一步的研究。

结论

在RYGB和IBD患者中，脱水和尿流不足无疑在肾结石发病机制中起很大作用。对于尿量充足的RYGB患者，通过降低膳食脂肪和草酸盐含量以及每餐摄入的草酸盐与生物可利用钙络合来减少游离草酸腔。由于IBD的成功医学控制也可以控制潜在的结石疾病，因此应建议克罗恩病和溃疡性结肠炎患者与对IBD特别感兴趣的胃肠病学家进行常规随访。如果这不能控制他们的结石疾病，操纵尿路结石启动子/抑制剂平衡（柠檬酸盐，镁）和pH值可能会降低尿酸和草酸钙的过饱和度，并导致降低结石形成率。需要前瞻性试验，以更好地量化这些拟议的预防策略在多大程度上降低了这一复发性结石人群的未来结石风险。

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