石毓君 | 癌症中调节性细胞死亡方式的研究进展与未来展望

       癌症中调节性细胞死亡方式的

研究进展与未来展望

龚琳婧, 石毓君. 癌症中调节性细胞死亡方式的研究进展与未来展望. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(5): 582-584. doi:10.7507/1007-9424.202203088

石毓君

博士，研究员。目前学术任职：中华医学会病理学分会委员；中华医学会器官移植学分会移植病理学组委员；中国医师协会器官移植医师分会组织和细胞移植专业委员会（学组）委员；海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专委会委员；四川省医学会器官移植专委会委员；四川省医学会病理学专委会委员；四川省肿瘤学会肝癌专委会常委。目前取得的主要成果：主持 6 项国家自然科学基金和多项省部级重大课题研究。近年来在 Hepatology、J Hepatol、Cancer Res、Liver Int等肝病学杂志发表相关论文40 余篇（影响因子>20 分 1 篇、10～20 分 5 篇、5～10 分超过 10 篇）；获发明专利多项。

摘  要

癌症是一种以细胞死亡失调为特征的异质性疾病。细胞死亡最初主要分为意外性细胞死亡和调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）。目前，研究者已经发现了数十种 RCD方式，其中细胞凋亡、细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡是近年来研究得最为广泛的 4种形式。铜死亡是 2022年 3月 17日最新提出的一种铜和线粒体依赖的独立的细胞死亡机制。针对调节不同细胞死亡途径的靶向药物的研发将是未来难治性癌症治疗的热点和难点。

细胞死亡是原核和真核细胞中的一种保守现象。最初，研究者根据细胞的形态学变化和DNA碎片状态，将细胞死亡分为意外性细胞死亡和程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。根据2018 年细胞死亡命名委员会的重新定义，PCD 目前被认为是一种严格的、在生理状态下发生的调节性细胞死亡（regulatory cell death, RCD）[1]。RCD 是由一组在发育和免疫反应中发挥重要作用且进化保守的途径介导的[2]。一般而言，RCD的诱导和执行主要是通过形成的信号放大复合物来调节。在过去的几十年里，越来越多的新型 RCD方式被研究者提出，包括于 2022年 3月 17日在 Science上最新发表的铜死亡（cuproptosis）[3]。该研究首次提出铜死亡是一种铜依赖性的、受调节的、不同于其他已知的细胞死亡调控机制的新型细胞死亡方式。铜离子通过直接结合三羧酸循环途径中的脂酰化成分，导致脂酰化蛋白异常聚集和铁硫簇蛋白丢失，从而引发蛋白质毒性应激反应并最终介导细胞死亡。除此以外，近年来研究最为广泛的 RCD类型是凋亡（ apoptosis）、焦亡（ pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和铁死亡（ferroptosis）[2]。失去对单一或混合类型细胞死亡方式的控制会导致包括癌症在内的多种人类疾病的发生。

癌症是一种病理表现为细胞异常增生，且发病率和死亡率高的恶性疾病。由于癌症的特点是细胞死亡失调和炎症反应紊乱，目前的治疗策略旨在选择性诱导癌细胞的死亡并避免伤害非恶性细胞。与细胞意外死亡相比，RCD受特定信号转导途径控制，可通过遗传信号或药物干预进行调控。RCD过程中不同的致死子程序会影响癌症的进展以及对治疗的反应性。在发病初期，癌细胞即可能因为获得破坏 RCD通路的突变使其具有对抗癌治疗的特性，而逃避 RCD正是癌症的重要标志之一。通过某种药物或基因同时调控多个 RCD信号通路，可以避免癌细胞对某一特定类型 RCD的耐药性，从而达到治疗目的。基于目前的研究结果，关注不同 RCD通路之间的串扰可能是未来癌症治疗手段研究的一个新方向。

尽管过去认为这些 RCD途径中的关键启动者、效应者和执行者是相互独立的，但越来越多的证据强调了不同的细胞死亡途径之间存在相互“交流”[4-5]。从机制上来说，细胞凋亡是由启动含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（ cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspases，CASP，包括CASP8、CASP9和 CASP10）和下游的效应 Caspases（CASP3和 CASP7）激活驱动的；细胞焦亡是通过活化的 gasdermin家族成员（GSDMs）形成的质膜孔来实现的；坏死性凋亡是由混合谱系激酶域样蛋白（mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL）磷酸化后形成的 MLK L孔所诱发。PANoptosis是最近发现的炎症性 RCD通路，由一种名为 PANoptosome的胞质多聚蛋白复合物调控。该复合物具有凋亡、焦亡和（或）坏死性凋亡的关键特征，但不能单独由这 3种 RCD途径中的任何一种来解释[6]。PANoptosis通常与细胞因子风暴有关，已被发现涉及多种人类疾病的致病过程，尤其在微生物感染的情况下。然而，PANoptosis在人类癌细胞中的具体作用仍有待阐明。目前我们对 PANoptosis的分子机制和 PANoptosome组装的认识还非常有限，但已经确定了几个重要的调控靶点，包括黑素瘤缺乏因子 2（absent in melanoma 2，AIM2）、 Caspase s家族成员（包括 CASP3、CASP6和 CASP8）、Z-DNA结合蛋白 1（Z-DNAbinding protein 1，ZBP1）、受体相互作用蛋白激酶1/3（receptor interacting proteinkinase1/3，RIPK1/3）和干扰素调节因子 1（interferon regulatory factors，IRF1）。这些标志物的发现将为后续癌症治疗策略的优化提供突破性的进展。

铁死亡是 2012年由 Brent Stockwell首次提出的，以细胞内铁超载和活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）累积导致脂质过氧化为特征的一种RCD过程[7]。目前已经证实铁死亡主要通过内部和外部两种途径介导，内部途径通过小分子化合物（如 RSL3、FIN56或 ML210）降低谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的表达或活性诱导；而外部途径则主要通过抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System Xc，如 erastin、sorafenib或sulfasalazine）诱导。到目前为止，已有大量研究表明铁死亡与多种癌症的发生发展有关。操纵铁死亡的治疗策略可以有效抑制肿瘤进展，甚至是对一些化疗耐药的肿瘤。

和铁一样，铜也是维持从微生物到植物、非人类动物以及人类生命活动的基本元素，作为必需酶的辅助因子发挥着必不可少的作用。正常情况下，细胞内铜离子浓度通过主动稳态机制保持在较低水平；当铜离子水平逐渐累积超过阈值后，过载的铜离子会导致细胞的过度呼吸作用，产生细胞毒性最终诱导其死亡。值得注意的是，与正常细胞相比，癌细胞对铜的需求更高；部分癌症中表达大量硫辛酰化的线粒体蛋白，并表现出高强度的呼吸作用。同时，在动物模型和多种癌症患者的肿瘤组织或血清中发现铜浓度升高。因此，未来铜螯合剂有望被开发作为肿瘤的辅助治疗药物。通过全基因组 CRISPR-Cas9功能缺失筛选，研究者目前主要发现了 10个与铜死亡代谢途径特异性相关的调节基因，其中包括 7个正调控基因［铁氧还蛋白 1基因（ferredoxin 1，FDX1）、硫辛酸合酶基因（lipoic acid synthase，LIAS）、脂肪酸转移酶 1基因（lipoyltran-sferase-1，LIPT1）、二氢硫辛酰胺脱氢酶基因（dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD）、二氢硫辛酰胺转乙酰基酶基因（ dihydrolipoamide S-acetyltransferase，DLAT）、丙酮酸脱氢酶 E1-α亚基基因（pyruvate dehydrogenase E1alpha，PDHA1）和丙酮酸脱氢酶 β亚基基因（PDHB）］，以及 3个负调控基因［金属调控转录因子 1基因（metal transcription factor1，MTF）、谷氨酰胺酶基因（glutaminase，GLS）和细胞周期依赖性激酶抑制基因（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）］[7]。这些基因在铜死亡过程中的具体作用，以及铜毒性治疗癌症的有效性将是未来的研究热点。

不同细胞死亡途径的启动者和效应者仍是癌症领域极具吸引力的治疗靶点。目前，癌症治疗的主要挑战之一是由于癌细胞对 RCD途径的逃逸而产生的耐药性，而新型 RCD过程的发现将有望克服这种耐药机制。同时，对不同癌症通过 RCD通路和炎症信号进行治疗干预，是一个微妙且高度特异性的过程，因而选择适当的靶分子至关重要。除了针对单个细胞死亡方式的深入研究，各种 RCD通路之间的相互联系和调控关系也是决定临床治疗成功与否的关键所在。

重要声明和参考文献略。

版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！