脉冲场消融：房颤消融手术的另一次革命？

射频消融是释放射频电流在特定部位杀死异常心肌细胞，冷盐水灌注射频消融导管在消融过程中使用低温生理盐水冲刷导管头端，降低头端电极的温度，在高频率放电的同时使得组织界面温度不会过高，减少提高手术安全性，减少血栓等严重并发症，降低患者痛苦。

冷冻消融是通过球囊内液态制冷剂的蒸发过程吸热，使消融靶点周围温度骤然降低，通过低温使该区域的异常心肌细胞受损或死亡。

相对于射频消融，冷冻球囊消融术具有术式相对简单，学习曲线短，结果可重复性好等优势。

脉冲电场消融(pulsed field ablation,PFA)也被称为不可逆电穿孔,是指在短时间内将高电压电脉冲作用于细胞膜的磷脂双分子层,导致跨膜电位形成,产生不稳定的电势｡细胞膜由此形成不可逆的穿透性损伤,产生纳米级孔隙,进而引起细胞膜渗透率变化,破坏细胞内环境稳态,最终导致细胞凋亡,达到非热消融的目的｡此前,电穿孔消融被用作一种破坏恶性肿瘤组织的有效手段,在心房颤动消融中的应用逐步成为近年来的研究热点｡

特点  

PFA 具有以下特点:

①脉冲电场在其消融区域内可保持组织基质的完整性｡

②消融阈值具有组织特异性,从而可特异性消融某些特定组织(比如心肌)｡心肌组织的消融阈值低于其他大部分组织,在消融心肌细胞的同时可避免邻近组织(食管或膈神经等)受到损伤｡

③ PFA 速度极快,常以毫秒为单位甚至更小｡

④与传统射频消融方式相比较,PFA 不需要依赖导管贴靠力便能造成广泛的心肌损伤｡因此,脉冲电场消融应用于房颤治疗,更加安全有效,并可大大缩短手术时间｡

部分脉冲消融导管

技术发展历程  

PFA 应用于心血管领域的技术发展分为三个阶段｡

第一阶段(2007—2018 年)为基础研究阶段｡2007 年 Lavee 等利用电穿孔猪心房心外膜消融,结果显示,PFA作为新能源可迅速､精确地透壁消融,而无局部加热效应｡2011 年 Wittkampf 等首次证明了电穿孔技术隔离肺静脉的临床前可行性,为 PFA 作为房颤消融方式提供了初步证据｡

第二阶段(2018—2020 年)为技术的临床验证阶段｡2018 年 Reddy等首次将 PFA 应用于临床房颤消融,发现每根肺静脉平均 3.26 次消融即可完成肺静脉隔离(成功率 100%),总消融时间不超过 1 分钟,透视时间平均为 12 分钟,没有并发症｡后续运用不同消融导管的多项小规模临床研究均证实 PFA 能够优先破坏心肌组织,对肺静脉进行超快速隔离,并具有出色的持久性和长期安全性｡

第三阶段(2020 年之后)为技术的产业发展阶段｡2021 年初,Farapulse PFA 系统获 CE 批准上市,国内也诞生了大量相关企业,对 PFA 的开发趋于白热化,技术也向更加快速化､精准化､整合化的方向发展｡

对心肌组织的影响  

一、组织学

PFA 治疗房颤不会损伤肺静脉周围的组织,而射频导管消融会导致肺静脉周围组织瘢痕形成､内膜增生及心肌坏死｡有研究表明,相比于房颤射频消融,PFA 在隔离肺静脉的同时也会对周围心肌纤维产生破坏和炎症,但不产生凝固性坏死｡与房颤射频消融相比,PFA 导致更均匀的心肌细胞纤维化,肺静脉隔离完成后很少出现传导恢复,并且不会出现由射频消融引起的严重心外膜脂肪炎症以及周围血管损伤｡

二、接触依赖性

在传统热消融中,实现组织与导管接触是损伤足够大小的区域和达到预期效果的关键｡组织与导管接触不足和由此导致的不完全透壁损伤的形成往往是热消融后房颤复发的罪魁祸首｡脉冲电场对组织的消融效果类似,但组织与导管接触不是脉冲电场损伤细胞的关键,因为透壁损伤依赖于电场能量的释放,而不是组织与导管的均匀接触｡这种特点被称为电场强度依赖性,这些影响是由所提供的电压和施加电压的距离造成的｡

对周围组织的影响  

一、 食管损伤

房颤消融手术最严重的致死性并发症是左心房⁃食管瘘｡热消融带来的损伤不仅限于心外膜,很有可能延伸到周围的食管｡

有研究表明脉冲电场可引起轻微的食管损伤,但仅限于损伤肌层,而不损害上皮和黏膜肌层｡相反,射频损伤导致食管壁受压,外膜､上皮和肌层均遭到破坏｡

Reddy 等 在第 1 个人体 PFA 可行性试验中,22 例患者在全麻下接受 PFA(15 例心内膜消融,7 例心外膜消融)｡虽然只有 2 例患者接受消化内镜检查,但并未发现食管损伤｡后续 Reddy 等通过对29例房颤患者行 PFA,术后 3 ~ 4 d 行食管镜检查,所有患者均未发现食管腔不规则或病变的证据｡此外,8例患者接受了术后延迟钆增强心脏磁共振成像检查,检查表明紧邻食管的左房组织和肺静脉明显增强,提示消融损伤,但食管无任何增强,提示并未发生损伤｡

二、膈神经损伤

热消融心脏组织会对其附近膈神经造成损伤｡神经的电穿孔阈值较高, PFA 不易损伤神经( 见图1)｡这可能是由于施万细胞鞘的绝缘效应,或者是由于轴突直径较小,导致在施加高压电场时产生的电动势相对最少｡

一些动物研究表明,不可逆电穿孔对神经的影响微乎其微,而另一些研究则表明,造成的任何附带神经损伤都是暂时的｡

Koruth 等对 6 头猪行低剂量和高剂量 PFA,分别观察 4 周和 2 周,评估基线和随访电压标测､肺静脉电位､开口直径和膈神经存活率,并对所有组织均作组织病理学检查,提示 PFA 对膈神经无损伤｡

 vanDriel 等通过在上腔静脉内释放直流电进行消融,术后右侧膈神经功能即刻及后期随访中均未受到消融影响｡上述结果均证实 PFA 能有效地避免膈神经损伤及并发症｡

三、肺静脉狭窄

传统热消融方式下的肺静脉电隔离会产生较高的肺静脉狭窄风险,其发生率与术式明显相关｡肺静脉内点状消融后肺静脉狭窄发生率为 10% ,而节段性消融后肺静脉狭窄的发生率 < 5%｡ PFA 为这一挑战提供了独特的解决方案｡

van Driel 等对猪分别采用 PFA 和射频消融完成环肺静脉隔离｡ PFA 组的肺静脉 3 个月后未发现狭窄,而射频消融组在 3 个月后则出现明显的肺静脉狭窄｡

Reddy 等通过对 25 例持续性房颤患者行 PFA(96 条肺静脉)和左心房后壁消融(24 例患者)均100% 成功｡通过基线的定量分析和 3 个月的 CT 随访比较,其中包括 14 例患者和 54 条肺静脉,均无肺静脉狭窄｡提示 PFA 可能是一种不会造成肺静脉狭窄的新型消融方式｡

PFA 治疗房颤的安全性与有效性  

房颤患者导管消融术后主要不良事件包括:左心房⁃食管瘘､心脏压塞或穿孔､心肌梗死､膈神经麻痹､肺静脉狭窄､血栓栓塞､脑卒中或短暂性脑缺血发作等｡由于脉冲电场具备非热性,应用于房颤消融大概率会减少那些由于射频或冷冻作为消融能源而引起的并发症｡

关于食管安全的数据是最可靠的,其安全性在临床试验中得到证实,在手术后的几天内进行食管胃十二指肠镜检查,仅使用脉冲电场时无任何食管损伤的迹象,而在 24 例食管胃十二指肠镜检查患者中,有2 例使用 lattice⁃tip 导管在 PFA 和射频消融之间切换的试验中有轻微的黏膜热效应,考虑可能与射频能量发放有关｡ 

在一篇关于阵发性房颤患者行 PFA 的有效性的报道中,采用篮状导管行 PFA 的 84. 8% 目标肺静脉和采用花形导管行 PFA 的 96. 0% 目标肺静脉在术后早期呈现优化的 PFA 波形,显示出持久的肺静脉隔离｡ Reddy 等在三项多中心研究中,对 121 例阵发性房颤患者行 PFA,术后 100% 都达到肺静脉隔离｡110 例 患 者 在 ( 93. 0 ± 30. 1 ) d 重 新 标 测 肺 静 脉,84. 8% 的患者无肺静脉传导恢复｡尽管其他正在开发平台的长期临床随访数据尚待公布,但它们都显示出对房颤患者消融急性期疗效前景看好｡

PFA 的局限性与展望  

一、局限性

(1)目前尚无有关房颤患者 PFA 后长期临床结果文章的发表,其长期有效性尚待证明;(2) PFA 围手术期卒中和微小栓子的风险尚未完全明确;(3) PFA 对心脏植入物(如支架和起搏导线等) 的影响尚未完全明确;(4)对于 PFA 预期的组织效应,该电场系统需考虑的因素包括峰值电压､脉冲数､脉冲持续时间､相位性､脉冲形状､脉冲频率以及各种形态导管的选择,但最佳组合尚未确定,每个专有系统都使用其独特的参数组合,需继续进行研究,以确定最佳参数来提供有效的透壁损伤, 而不会失去特异的心肌组织选择性｡

二、 展望

基于上述 PFA 的特点以及动物和临床研究结果分析,脉冲电场的优势为组织选择性､非热性和瞬时性,并发症少,疗效好,且不需完全贴靠等,均已证实其可行性与安全性,所以脉冲电场有潜力成为新一代主流的消融能量来源｡

随着对脉冲电场研究的深入,其脉宽不断升级优化,由微秒级别达到了纳秒级别,实现了脉宽更短以及电场强度更强等特点｡ 该纳秒脉冲电场为尖锐高能的瞬时脉冲电场,可在超短纳秒释放脉冲能量来改变细胞膜的电导率及通透性并跨膜入核,达到超电穿孔｡ 已不断有研究者尝试使用纳秒脉冲电场进行房颤消融,其安全性､有效性及可控性仍需更多的研究证实｡

作为释放能量的载体,导管的设计尤为重要,导管消融相关新器械需从以下三个趋势进 行 改 进:(1)便捷化趋势;(2) 智能化趋势;(3) 高效化趋势｡

在器械设计和临床研究实施阶段,更需临床团队全程的投入和参与,才能使所研发器械最大限度地符合临床需求,更好地解决临床问题｡

总结  

PFA 通过不可逆电穿孔机制造成组织破坏,对于心脏疾病的治疗,尤其是房颤患者的环肺静脉隔离治疗,是一种革新性的能量方式,因为它可迅速地在肺静脉内造成大而有效的心肌损伤,而不会导致肺静脉狭窄｡ 与现有消融方式相比,还需对 PFA 行进一步研究,不断改进其安全性和提升其有效性｡ 随着技术的不断发展和完善,PFA 广泛应用于临床指日可待｡

参考文献

1.《中国心血管医疗器械产业创新白皮书2021》

2、心房颤动导管消融的新利器:脉冲电场消融.心血管病学进展 2022 年 3 月第 43 卷第 3 期

来源：医心   排版：Grance