黄缘教授：慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗：无需兼备年龄和家族史

学术争鸣  

引证本文

黄缘

慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗：无需兼备年龄和家族史[J].  

中华肝脏病杂志,2022, 30(4): 426-428. 

DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220320-00127.

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［1］推荐：HBV DNA阳性、丙氨酸转氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者，须兼备年龄>30岁且有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史才推荐抗病毒治疗。而最近庄辉院士发表的文章［2］就ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史首次进行了探讨，明确提出毋须年龄和家族史同时兼备方可治疗。结合国内外相关研究成果和主要指南或共识声明中的慢性乙型肝炎初始治疗标准（表1），该问题的建议如下。

一

年龄可单独作为慢性HBV感染者抗病毒治疗的依据

研究结果显示  对于ALT水平正常的患者，年龄在决定是否接受治疗方面起着关键作用。  基于253例ALT水平正常（男性：30 U/L；女性：19 U/L）的患者的研究结果显示，与40岁以下的患者仅30%有明显的肝纤维化相比，40岁以上患者中42%存在明显的肝纤维化［3］。在年龄≤35岁、36～50岁和＞50岁的患者中，肝组织学定义的肝纤维化分期≥2的比例分别占10%、33%和53%［4］。另外两项研究结果显示，年龄（≥40岁和50岁）是与显著肝纤维化相关的一个独立危险因素［5-6］。此外，一项希腊研究［7］随访了818例慢性乙型肝炎患者，结果显示49例患者发生HCC，5年HCC累积发病率为3.2%。年龄<50岁、50～60岁、>60岁患者HCC的发病率分别为0.7%、6.7%和11.7%，年龄是HCC发生的独立危险因素。 由此可见，  年龄应单独作为慢性HBV感染者启动抗病毒治疗的依据。

二

有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史亦可单独作为慢性HBV感染者抗病毒治疗的依据 世界卫生组织估算全球慢性HBV感染者约2.96亿，每年约82万人死于HBV感染相关疾病，其中HBV相关肝硬化和HCC死亡分别占52%和38%［8］。一项来自413例HBsAg阳性亚裔美国感染者研究［9］分析了与HCC发生相关的危险因素，显示173例HCC患者中44例（25.4%）患者有82名亲属患HCC，其中84.1%（69/82）的亲属为一级亲属。在多变量logistic回归模型中，HCC家族史是HCC发生的独立危险因素［风险比（OR）=2.58］。此外，由22 472例中国台湾受试者参与的队列研究［10］结果显示，374例患者在362 268人年随访期间发生HCC，有HCC家族史的HBsAg阳性患者较无家族史患者发生HCC的多因素校正OR高达32.33。进一步证实了存在肝硬化、HCC家族史是慢性HBV感染者发生HCC的独立危险因素。

三

国内外主要指南推荐毋须年龄和家族史同时兼备可治疗 2017年EASL指南［11］新增抗病毒治疗适应证：ALT水平持续正常，HBV DNA高水平的HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如果年龄>30岁，不论肝组织学损伤严重度如何，可以给予抗病毒治疗。HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，即使不满足典型的治疗适应证，亦可给予抗病毒治疗。 美国肝病学会2018年乙型肝炎指导意见《慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗更新》［12］建议：对ALT正常、HBV DNA高（106 IU/ml）和肝活组织学检查有显著炎症和纤维化、年龄>40岁的患者进行抗病毒治疗。对免疫活动期但ALT<2×正常值上限（ULN）、HBV DNA低于治疗阈值（HBeAg阴性者HBV DNA≤2 000 IU/ml，HBeAg阳性者HBV DNA≤20 000 IU/ml）的慢性乙型肝炎患者决定治疗的其他因素包括年龄、肝硬化或HCC家族史。 2018年《亚洲共识建议：优化资源有限地区乙型肝炎病毒感染的诊断和初始治疗》［13］推荐意见指出：HBeAg阳性或HBeAg阴性初治HBV感染患者开始抗病毒治疗的初步评估应基于HBV DNA水平。如果HBV DNA>2 000 IU/ml，ALT水平>ULN（ULN由当地实验室确定），应开始抗病毒治疗；ALT水平＜ULN，有以下条件之一者，应启动抗病毒治疗：年龄＞30岁；中度肝纤维化；一级家庭成员患有肝硬化或HCC；有肝外表现。如果HBV DNA<2 000 IU/ml，无论ALT水平如何，一级家庭成员患有肝硬化或肝癌，或有肝外表现应抗病毒治疗。 2019年我国《台湾慢性乙型肝炎的治疗共识声明》［14］推荐：所有年龄40岁以上、ALT 1～2×ULN和病毒血症患者，除临床证明为肝硬化外，应评价其肝纤维化程度决定抗病毒治疗。 2019年韩国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》［15］建议：ALT水平正常的HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如果年龄≥30～40岁，血清HBV DNA水平<107 IU/ml，无创纤维化检查提示存在明显肝纤维化，或者ALT接近ULN的边界，可以考虑肝活组织检查以明确是否行抗病毒治疗。 日本肝脏学会发布的《乙型肝炎病毒感染管理指南：2019年更新》［16］建议：ALT正常（ALT≤30 IU/L），满足以下标准之一：年龄>40岁，HBV DNA高水平或血小板计数（PLT）<15×104/μl，有肝癌家族史的慢性乙型肝炎患者，需考虑肝活组织检查或非侵入性检查评估肝纤维化情况决定抗病毒治疗。 2022年澳大利亚胃肠病学会发布的《澳大利亚共识建议：乙型肝炎的管理》［17］建议：ALT水平持续正常的HBeAg阳性慢性HBV感染者，HCC发生风险高（如，一级家属患HCC），在以下情况下可以考虑行抗病毒治疗：年龄＞35岁；混合感染（如HBV与HDV或HCV）；预防HBV传播给他人（如卫生保健工作者传播）；肝外表现；并发肝病（如代谢相关性肝病、酒精性肝病等）。 综上所述，  年龄>30岁、有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，分别是慢性HBV感染者疾病进展的两个独立危险因素，符合其中之一者即应视为启动抗病毒治疗的适应证，而无需两者兼备  。

四

小 结

在抗病毒治疗时代，抗病毒治疗本身已不是困难的事情，我们更应该思考的是如何筛查、识别和管理好能够从扩大抗病毒治疗中获益的人群。目前，慢性乙型肝炎患者开始抗病毒治疗的决策很大程度上依赖于自然过程模型，即根据HBeAg状态、HBV DNA和ALT水平划分的四个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。然而，有相当大比例的慢性乙型肝炎患者不能被准确地界定到四个阶段中，“灰色地带”的患者没有明确的管理建议。在这种情况下，笔者认为除了上述两个因素外，在临床实践中采用HCC风险积分评估模型，  综合考虑HBV DNA、ALT水平、血浆白蛋白水平、血小板计数、甲胎蛋白水平、性别、家族史、感染时间、传播风险以及患者的治疗意愿等因素，采用基于评估HCC风险的治疗决策，而不是优化慢性乙型肝炎患者HCC的预防策略，扩大抗病毒治疗适应证可能是更为理想的管理策略。  只有科学、有效地抗病毒治疗，才能降低HBV相关临床终点事件，提高患者生存率和生活质量，从而实现消除乙型病毒性肝炎的最终目标。

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