综述 | 基于“肺与大肠相表里”探讨肠道菌群与肺结核关系的研究进展

文章来源：中国防痨杂志, 2022, 44(5): 500-504.

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20210582

作者：费婉婉，鹿振辉，黄星，李翠，张惠勇，蒋雨薇

作者单位：上海中医药大学附属龙华医院呼吸疾病研究所，上海 200032

通信作者：蒋雨薇， Email：jiangyuwei2020@163.com

基金项目：“十三五”国家科技重大专项(2018ZX10725-509)；"十三五"国家科技重大专项(2018ZX10725-509-002-002)

摘 要

      肺结核是常见的呼吸道传染疾病，肠道菌群紊乱是肺结核的常见合并症。肠道菌群紊乱会加重肺结核的病理损伤。从中医病机角度，二者之间的关系体现了“肺与大肠相表里”的经络理论、津液理论及气机升降理论。从生物学机制角度，肠道菌群可通过调节宿主固有免疫和适应性免疫，产生抗结核作用的代谢产物以限制肺结核进展；肺结核导致的肠道菌群改变或与血液循环及淋巴循环相关；抗结核药物治疗对肠道菌群的影响或与药物杀菌性相关。肠道菌群的相关疗法对肺结核诊疗具有一定临床价值。通过增加肠道益生菌、粪菌移植、合理使用抗结核药物、改善饮食结构等方法可调节肠道菌群以达到辅助治疗肺结核的目的。本文中，笔者将结合既往文献进行综述。

关键词： 医学；中国传统； 胃肠道； 细菌；结核，肺

      肺结核患者常伴有便秘、腹泻等胃肠道反应，而近年来越来越多的研究也发现，肠道菌群与肺结核之间存在着交互影响，这与中医“肺与大肠相表里”理论相契合。因此，笔者整理了近期肠道菌群与肺结核的相关性研究，对二者之间的交互关系做了详细论述，同时，尝试阐述这一关系的中医病机、生物学机制，以及二者的联系，以期对肺结核的临床治疗提供新的思路。

一、肠道菌群与肺结核的交互关系

      (一)肠道微生物群紊乱是肺结核常见合并症

      研究发现，许多肺结核患者会出现便秘、腹泻等肠道反应，检测其粪便样本可观察到严重的肠道微生物群失调，这种肠道菌群的改变与结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)的感染及抗结核治疗均相关。Hu等发现结核病患者的肠道微生物数量和多样性明显减少，且主要特征是短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)产生菌及其相关代谢途径的明显减少；同时，在另一项研究中观测到MTB感染引起的肠道菌群α多样性下降与类杆菌属的丰度下降相关。Luo等在复发性肺结核患者中观测到类杆菌门内的微生物区系被耗尽，毛螺菌属和普氏菌属的微生物数量减少，而包含多种疾病致病菌的放线菌门和变形杆菌门的微生物数量则增加。Maji等则发现结核病患者体内产生丁酸盐的肠道微生物区系增加。这些研究说明MTB感染会引起肠道菌群丰度及多样性的改变。研究发现，抗结核治疗后，肠道微生物区系发生改变，双歧杆菌、乳杆菌、弯曲杆菌、梭状芽孢杆菌等水平明显下降，其中包含肠道益生菌下降，但脆弱类杆菌、嗜血杆菌、普雷沃菌等增加。这些研究表明，抗结核治疗会极大地消耗多种具有免疫调节功能的肠道细菌，同时可能促进无免疫调节功能的肠道细菌增长。Namasivayam等在小鼠实验中观察到，抗结核治疗导致其肠道微生物区系的变化，在整个治疗过程中持续存在，并在停止治疗后至少持续3个月。Wipperman等研究发现，治愈的结核病患者(经6个月的抗结核药物治疗)在停止抗结核治疗一年多后，其肠道菌群与结核分枝杆菌潜伏感染队列有明显差别。这些研究表明，抗结核治疗不仅在治疗期间会对肠道菌群造成影响，在治疗结束后仍存在长期影响。

      (二)肠道微生物群紊乱加重肺结核病理损伤

      肠道微生物群紊乱可能与肺结核的肺部病理损伤加重、易感性增加、疾病进展等密切相关。Khan等发现，抗生素诱导的肠道微生物区系耗竭的小鼠在受到MTB感染后不仅表现为MTB菌落计数的增多，同时伴有更严重的肺组织病理损伤，在早期感染肝螺旋杆菌致使肠道微生物群改变的小鼠中也观察到了类似的表现。这些研究表明，肠道菌群的紊乱会增加肺结核的易感性，并且加重肺结核的进展。微生物的失调表现出肺部细菌负荷的明显增加及MTB向脾脏和肝脏的传播。此外，Khan等还观察到抗生素诱导的肠道菌群紊乱的小鼠，肝脏和脾脏中MTB的细菌载量明显增加。这项研究表明，肠道菌群的失调会导致MTB向脾脏和肝脏传播，这可能是导致肺外感染的一个因素。此外，研究发现肠道微生物群改变的小鼠经肠外结核疫苗注射后，表现出肺免疫应答降低，对MTB攻击的保护力也降低。这说明肠道菌群的失调同样也会影响结核疫苗的保护效力。综上所述，肠道菌群对肺结核的易感性、进展、传播及结核疫苗效力均有重要影响。

二、肠道菌群与肺结核交互作用的中医病机

      肠道菌群与肺结核的交互作用，体现了中医“肺与大肠相表里”的理论。“肺与大肠相表里”的理论最早可追溯到《黄帝内经·灵枢》，曰:肺合大肠，大肠者，传导之腑，手阳明太阴为表里。其第一次提出了手太阴肺经下络大肠的观点，表明了肺与大肠相表里的络属关系。肺脏为里，肠腑为表，肺与大肠通过经脉相连，气血精津液在此交互运行，肺与大肠生理病理上相互作用影响。在生理功能上，二者相互依存，相互制约，相互为用。在病理状态下，二者相互影响，相互传变，肺病及肠，肠病及肺。肺主行水，肺调节全身的水液代谢和输布，同时也输送于大肠，大肠得以濡润，从而保持正常功能。肺主气，肺具有主持调节全身之气的功能，肠的传导功能有赖于肺的宣发肃降。肺部感染MTB时，肺脏功能受损，气化失司，气血津液无法输布于肠腑，肠腑不得濡养，传导功能失司，从而引起肠道菌群的失调。大肠主津，大肠可重吸收小肠下注的饮食物残渣和剩余水分，再转输于肺，使肺通调水道的功能正常发挥。大肠为“传导之官”，大肠的传导功能也会影响气的升降，同时影响肺脏的功能。当肠道菌群失调，大肠传导功能受损，影响气机的升降，津液转输功能受损，肺脏功能受到影响，肺部免疫力降低，从而影响肺结核的易感性、进展、传播及结核疫苗的效力。

三、肠道微生物影响肺结核的生物学机制

      近年来，肠道微生物区系在肺部疾病中的作用也得到了越来越多的认识。研究者们发现肠道和肺之间存在重要的“串扰机制”，他们将之称为“肠肺轴”。肠道与肺部通过“肠肺轴”相互联系，双向调控。一方面，呼吸系统疾病会影响肠道菌群的数量和多样性；另一方面，肠道菌群的改变也会影响肺部疾病的发生和发展。当肺部受到MTB侵袭时，肠道细菌可通过调节固有免疫及适应性免疫影响肺部免疫，并且通过分泌有抗结核作用的代谢产物来限制MTB在肺内发生、进展和传播。

      (一)调节宿主固有免疫

      肠道菌群及其代谢产物通过调节巨噬细胞和中性粒细胞的功能，调控宿主固有免疫，从而影响肺结核的病理生理发展。巨噬细胞在宿主免疫中发挥着重要作用，MTB感染肺部时，一部分MTB会被肺巨噬细胞吞噬。当肠道菌群发生紊乱时，会抑制肺巨噬细胞的备用呼吸能力、基础呼吸和能量产生，使得肺巨噬细胞代谢障碍及杀菌活性受损，增加其对MTB的耐受性，从而增加机体对MTB的易感性。此外，中性粒细胞是MTB和肉芽肿形成的早期免疫反应的重要组成部分，其具有杀灭MTB的作用。Martineau等研究发现，结核病患者密切接触者患结核病的风险与外周血液中循环中性粒细胞的数量呈反比。Sugawara等发现，通过脂多糖刺激增加大鼠肺部中性粒细胞数量可以减少感染MTB后肺部菌落形成单位。在健康状态下，来自肠道细菌的肽聚糖会增强源于骨髓的先天免疫细胞(如中性粒细胞)的功能，以帮助抵御系统性细菌感染。

      (二)调节宿主适应性免疫

      肠道微生物及其代谢物可以通过调节黏膜相关恒定T细胞(mucosal-associated invariant T cell，MAIT)、Th细胞及调节性T细胞，在结核病患者的适应性免疫中发挥作用，影响MTB在肺内的进展和传播。MAIT细胞是非典型的限制性T淋巴细胞，能够识别微生物代谢产物或细胞因子并迅速做出反应,具有杀死细菌感染细胞的能力。当MTB侵入肺部时，MAIT细胞能够迅速识别反应，与其他固有免疫细胞共同实现先天免疫微环境对结核病的早期应激反应。MAIT细胞的发育高度依赖于宿主肠道微生物区系。研究发现，抗生素诱导的肠道菌群失调的小鼠，出现了MAIT细胞的减少。这说明肠道微生物可能通过维持MAIT细胞的功能，对MTB肺部定植的早期保护做出了贡献。Th1细胞在抗MTB感染的宿主免疫中发挥重要作用，Th1细胞可通过产生γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)激活肺泡巨噬细胞，限制MTB的传播。MTB感染肺部时，通过与树突状细胞(dendritic cell，DC)Toll样受体结合可诱导DC细胞成熟，致抗原所需的细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)和共刺激分子表达上调，同时趋化因子受体(如CCR7)上调，将DC细胞引导到区域淋巴结，并在此与T细胞相互作用，产生大量白细胞介素12(IL-12)和IL-4等细胞因子。这些细胞因子在调节潜在的保护性Th1细胞适应性免疫反应中起着核心作用。肠道菌群的失调，会降低肺微粒体的表达，使得DC细胞功能和表达受损，激活Th细胞能力降低，效应T细胞和记忆T细胞数量减少，进一步抑制Th1细胞，降低IFN-γ和肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)在肺内的表达，从而增加对MTB的易感性。调节性T细胞是一组高表达IL-2受体α链的CD4+T细胞亚群，其介导的抑制是免疫介导炎症负调控的重要机制,在自身免疫性和急、慢性感染中表现突出。维持有效的抗结核Th1细胞反应依赖于额外的调节性T细胞的反调节。研究发现，与健康对照组相比，活动性肺结核患者的外周血和病变部位的调节性T细胞都增加了，并且可以抑制Th1细胞对MTB的应答产生IFN-γ。研究表明,肠道微生物失调的小鼠，体内调节性T细胞数量增加，释放IFN-γ和TNF-α的Th1细胞减少。并且，通过粪便移植恢复肠道微生态后，会表现出Th1细胞免疫力的提高和较少的调节性T细胞种群。此外，肠道微生物区系会分泌不同的SCFA，如丙酸、丁酸、乳酸等。研究发现，SCFA可通过抑制组蛋白去乙酰化酶促进调节性T细胞的扩张。Foxp3是指定调节性T细胞谱系的转录因子。肠道微生物中的脆弱杆菌的免疫调节分子多糖A被发现可以维持结肠中调节性T细胞的发育，产生抗炎细胞因子，从而抑制肺结核的炎症反应。

      (三)分泌具有抗结核作用的代谢物

      肠道中的产孢子菌和梭状芽孢杆菌能够分泌一种叫吲哚-3-丙酸(indole propionic acid，IPA)的代谢物，这种代谢物被证实具有抗结核作用。研究发现，感染MTB的小鼠在接受IPA治疗后，脾脏中MTB的载菌量下降了7倍。IPA的抗结核机制可能与色氨酸(tryptophan，Trp)的合成相关。IPA是Trp的脱氨基产物，其结构类似于芳香族氨基酸。MTB中Trp的合成是通过反馈抑制来调节的：Trp作为邻氨基苯甲酸合成酶(TrpE)的变构抑制剂，催化Trp生物合成途径中的第一步。研究发现，IPA可以通过模仿Trp作为TrpE的变构抑制剂，抑制MTB中Trp的生物合成，从而限制MTB在宿主内的生长。综上所述，肠道菌群可以通过分泌具有抗结核作用代谢物来抑制MTB在机体中的作用。

四、肺结核及抗结核治疗影响肠道菌群的机制

      关于肺结核如何影响肠道菌群的具体机制目前仍不明确，至少应包括菌群及其代谢物的血液循环机制。有研究通过脂多糖灌注小鼠肺部，造成肺部微生态的破坏，发现小鼠血液中的细菌总数增多，并且盲肠细菌总数在24 h内明显升高。研究发现，流感病毒进入呼吸道后，CCL25/CCR9生物轴会介导肺源性CCR9+CD4+T细胞向肠道募集，进而改变肠道微生物区系组成。这些研究提示，肺部细菌可通过血液循环及免疫反应的途径，改变肠道微生态，造成肠道菌群的改变，也为MTB感染影响肠道菌群的机制研究提供了方向。抗结核治疗同样也会引起肠道菌群的改变，可能与抗结核化疗药物具有超强的杀菌作用相关。抗结核化疗药物经口服后，在胃肠道中消化代谢，从而对肠道菌群产生影响。

五、中医理论与肺肠相关的生物学机制的内在联系

      从经络的表里络属角度，古代医家认为肺与大肠是通过经络相联系的，但研究者在多年的“经络实质”研究中，并未探寻到公认的实体结构。目前，对于肺肠相连的实体结构主要集中在筋膜支架、血管、淋巴管方面。细菌代谢物通常会进入连接肠肺轴的淋巴系统。此外，肺部的菌群破坏可通过血液系统影响肠道的菌群。这提示，肠道菌群与肺结核的交互作用机制或与血液系统和淋巴系统相关。这从微观角度体现了“肺与大肠相表里”的经络理论。从气机升降的角度，中医认为，气的升降运动是人体生理功能正常的基础，肺与大肠在气机的升降中共同发挥着重要作用。中医的“气”，指人体内一种细小难见，运动迅速，具有很强活力的精微物质,目前没有公认的现代物质。但细菌同样具备微小、运动迅速、超强活力的特点，与“气”的特性相似。此外，肠道菌群与“气”在功能上也具有高度相似性。肠道菌群影响着宿主胃肠道的运动，对动物机体的基础行为或也存在重要作用。研究发现，肠道菌群能控制果蝇的运动，无菌果蝇相较于正常果蝇会走得更快、更远,且休息的时间也更短，但接触短乳杆菌后运动恢复正常。但目前尚未有对肺部细菌在局部或全身运动作用的研究，肺部菌群与肠道菌群的运动关系也亟待研究。综上所述，肠道菌群与肺结核的关系在经络理论中的体现或与血液系统和淋巴系统有关，在气机升降理论中的体现或与菌群的运动相关。

六、肠道菌群相关疗法对肺结核诊疗的临床价值

      根据“肺与大肠相表里”的理论，古代医家提出“肺病治肠、肠病治肺、肺肠同治”等极具中医特色的治疗方法，在临床上取得了较好的疗效。这些方法同样也可以指导肺结核的治疗。肠道菌群与肺结核的感染、进展、传播及结核疫苗的效力息息相关，肠道菌群或可成为今后肺结核治疗的新靶点。目前可通过以下几种方法调节肠道菌群：(1)增加乳酸菌等肠道益生菌。研究表明，乳酸菌治疗对肺微粒体的刺激有增强作用，补充乳酸菌可以恢复肺DC细胞的表达及抗MTB的免疫应答。(2)粪菌移植。来自正常小鼠的粪菌移植可扭转由抗生素诱导的肠道菌群紊乱，降低MTB载菌量，减少肺部肉芽肿，限制MTB的肺外传播。粪菌移植有望成为未来肺结核治疗的有效手段。(3)合理使用抗结核药物。抗结核药物的使用会使肠道菌群紊乱，降低肺部对MTB的免疫力，且不同的抗结核药物对MTB及肠道菌群的影响不同，因此，合理选择和使用抗结核化疗药物尤为重要。(4)改善饮食结构。膳食纤维的摄入有助于肠道微生物增加SCFA的分泌，从而提高肺结核患者对MTB的免疫力。研究发现，喂食高纤维食物的小鼠既提高了SCFA水平，又防止了肺部过敏性炎症，这归因于丙酸对先天免疫细胞造血的影响。

七、总结

      肠道菌群与肺结核的交互关系，提示肠道菌群的调节或可成为未来治疗肺结核的新方向。这一方法在动物实验中得到了有效的验证，但是目前尚未有与之相关的临床研究。笔者探讨了肠道菌群与肺结核的交互作用的生物学机制，其中肺结核影响肠道菌群的具体机制尚不明确。呼吸道和胃肠道之间存在共生细菌，这些细菌之间的影响和作用或可成为今后研究的突破点。肠道菌群对肺结核的影响目前主要集中在宿主免疫及肠道菌群代谢物抗结核作用研究，但研究发现肠道菌群可通过黏膜免疫对哮喘、脓毒症等其他肺部疾病产生效用，肠道菌群能否在黏膜免疫方面对肺结核产生作用呢?这些问题在今后有待深入探究。此外，笔者探讨了中医理论与肺肠相关的生物学机制的内在联系，但这不是对“肺与大肠相表里”理论的具化，这一理论的价值更多体现在宏观概念的指导，深入了解这一理论有助于进一步完善肠道菌群与肺结核之间的生物学机制研究，并为之提供更多的方向和启迪。目前，卡介苗是唯一通过审批的治疗肺结核的疫苗，但其对肺结核的保护效力不一，部分人群显示无疗效，部分人群显示为80%的保护效力，更为有效和安全的疫苗已在研究之中。动物实验发现肠道菌群的紊乱会影响疫苗的保护效力，通过粪菌移植后疫苗的保护作用得到恢复，但具体机制尚不明确。针对肠道菌群对疫苗保护效力影响的相关机制的探索，或对新型疫苗的研发有重大意义。

参考文献略

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编辑：王   然

审校：郭   萌

发布日期：2022-05-26