人真的会被“热死”？中国科学家揭秘中暑致死机制

导语：  每年夏天，大家总是会抱怨：天气太热了，都快“热死了”。在这炎热的夏季，中暑不是什么罕见事，高温环境下，人们或多或少会出现头晕、眼花、多汗、恶心等中暑症状。通常来说，很多人认为多喝点水，休息一下就能恢复。但是，如果是重症中暑（即热射病），人体可能会出现全身炎症反应、循环衰竭、弥散性血管内凝血和多器官衰竭等症状，从而带来永久性伤害甚至死亡。  

2022年5月5日，中南大学湘雅三医院吕奔教授团队在Science发表题为“Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death”的研究成果（图1）。该研究揭开了热射病致死的重要机制——高体温通过Z-DNA结合蛋白-1（Z-DNA binding protein 1, ZBP1）诱发过度的程序性细胞死亡，进而导致弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）与多器官衰竭。

图1 研究成果（图源：[1]）

沿用前期开展的脓毒症研究思路，该团队模拟出高温度（39℃）、高湿度（60%±5%）的环境，以构建小鼠中暑模型，发现高体温通过触发受体相互作用蛋白激酶 3 (Receptor interacting protein kinase 3, RIPK3) 导致依赖性细胞死亡，从而导致DIC与多器官衰竭。

在此前的动物试验中，有科学家发现细胞的程序性死亡受到混合系激酶区域样蛋白（Mixed lineage kinase domain-like, MLKL）的调控，即MLKL被激活时可以导致坏死性凋亡（也就是热射病中细胞死亡的方式），这是一种由信号激活的细胞自我破坏过程。另一方面，MLKL的激活受到了RIPK3的调控。

因此，团队试图通过RIPK3通道、MLKL敲除来证实热射病的致死效应。在敲除RIPK3基因后，处于高温度、高湿度的小鼠几乎没有出现因高体温诱发的炎症反应、DIC、多脏器衰竭等相关症状。在敲除了MLKL基因后，小鼠大多数活了下来。

 上述实验证实热射病中的程序性细胞死亡主要是通过诱发RIPK3，以及RIPK3磷酸化底物MLKL介导所导致的。

 图2 RIPK3介导热应激诱导的细胞死亡和热射病症状（图源：[1]）

根据上述依据，研究团队又发现热应激能诱导ZBP1的表达。实验中，研究人员发现，在敲除ZBP1基因后的小鼠，能减少一些热射病症状，证实了ZBP1在热应激诱导的程序性细胞死亡的关键作用。此外，研究人员还发现，ZBP1基因启动子中存在热休克因子1（HSF1）的结合元件，证实了热应激可以通过诱导HSF1与ZBP1基因启动子来增强ZBP1的表达，并且热应激诱导的ZBP1活化不依赖于核酸识别。这些发现颠覆了此前学术界对ZBP1的看法，进一步揭示了ZBP1激活新机制。

图3 热应激通过HSF1增加ZBP1的表达（图源：[1]）

这项研究明确揭示了当受到热应激时，ZBP1与RIPK3依赖的程序性细胞死亡或被诱发。虽然高体温可通过激活ZBP1以促进抗感染免疫反应，但持续性高温环境会过度激活细胞程序性死亡，最终引起人体出现全身炎症反应、循环衰竭、DIC和多器官衰竭等症状，甚至会使患者出现死亡风险。

这项研究揭秘了热射病致死的关键机制，揭示了在高温环境下会过度激活细胞程序性死亡，从而进一步展示了ZBP1激活新机制，程序性细胞死亡与多器官衰竭之间的内在联系，为热射病等危重症提供了有效防治策略。

参考资料：

[1]Yuan F, Cai J, Wu J, et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 2022 May 6;376(6593):609-615. doi: 10.1126/science.abg5251. Epub 2022 May 5. PMID: 35511979.