本期《精准前沿》栏目分享一篇来自ESMO OPEN（IF：6.54）的综述，总体回顾了截至目前，应对三代TKI奥希替尼耐药的一些崭露头角的治疗策略。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能给EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著的临床获益，改变了EGFR突变肺癌的治疗格局。然而，随之而来的耐药后进展，依旧是临床亟待解决的问题。本期《精准前沿》栏目分享一篇来自ESMO OPEN（IF：6.54）的综述[1]，总体回顾了截至目前，应对三代TKI奥希替尼耐药的一些崭露头角的治疗策略。
PART 1. EGFR TKI临床治疗简要回顾
在NSCLC的一线治疗场景中，相对于化疗方案，一代TKI“厄洛替尼/吉非替尼”、二代TKI“阿法替尼”显著改善了ORR（65%-90%）和PFS（9-14.7月）；而III期临床试验ARCHER 1050和FLAURA，分别验证了二代TKI“达克替尼”（对比吉非替尼），三代TKI奥希替尼（对比厄洛替尼/吉非替尼）带来的的OS获益。
在TKIs的选择上，一个关键的问题是，在一线就使用奥希替尼，还是先用一代、二代EGFR TKI，耐药进展后二次活检确认是T790M突变引起的耐药机制，再用奥希替尼作为二线用药。中枢神经系统病变（CNS）是EGFR突变NSCLC常见的情况，而奥希替尼能有效预防CNS进展的发生，这是一代、二代TKI不具备的；且奥希替尼于2018年已获得FDA批准用于NSCLC一线治疗。2020年底，FDA依据ADAURA试验，批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC辅助治疗，同时，ADAURA试验中也在探索液体活检ctDNA监测辅助治疗的应用。
图1. 西美替尼耐药性的机制和克服耐药性的潜在治疗策略
PART 2. EGFR依赖性耐药机制（On Target）
EGFR C797S是最常见的EGFR三级突变，预临床实验显示，一代、二代TKI不受797位半胱氨酸的影响，因此猜想一代、二代TKI也许能克服奥希替尼引发的C797S获得性耐药。而当T790M和C797S同时存在时，如果二者存在于不同的DNA链上（反式），则奥希替尼联合一代TKI敏感；如果二者存在于同一条DNA链上（顺式），则对TKI不敏感，临床应考虑更换治疗策略。但值得一提的是，目前对于一代TKI联合奥希替尼有效性的临床证据只局限于一些病例报告，还未有临床试验队列的数据报道。
3.1 联合MET抑制剂
MET扩增是奥希替尼获得性耐药最常见的机制之一，一线、二线治疗使用奥希替尼，MET扩增的发生率分别是15%和19%。过往的预临床试验和个别病例报告都显示，奥希替尼耐药后，联合MET抑制剂可能是一个潜在克服耐药的方案。
赛沃替尼，是首个已获NMPA批准的国产MET抑制剂，Ib期临床试验TATTON报道的结果显示，在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性晚期NSCLC患者中，“奥希替尼联合赛沃替尼”的ORR为44%（8/18），8个对该方案响应的患者中，中位持续响应时间为23.6月。
图2. 联合治疗的反应持续时间
类似的联合方案，当前也在进行临床试验的还有另一个MET抑制剂Tepotinib（NCT03940703-II期），该试验尚未有结果公布。
3.2 联合MEK抑制剂
3.3 新兴单克隆抗体
3.3.1 Amivantamab联合Lazertinib
Amivantamab是EGFR/MET双抗，2021年5月获FDA批准用于EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC；Lazertinib是南韩的三代EGFR TKI，于2021年在南韩获批上市。2021年ASCO年会中，报道了该联合方案在奥希替尼耐药后患者中的阶段性数据，中位随访8.2月，ORR为36%，mDOR 9.6月，CBR（临床获益率）64%。[3]
图3. Amivantamab联合Lazertinib临床获益情况
3.3.2 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）
HER3表达与NSCLC的不良预后和转移风险上升相关，发生频率高达75%。HER3-DXd是一种靶向HER3的抗体药物偶联物（ADC），I期试验NCT03260491中，入组患者接受的治疗线数中位数为4线，安全性总体可管理，且44例接受过奥希替尼治疗的患者，ORR达到39%。并且I期的初步数据显示，该药物在多种耐药机制中显示出抗肿瘤活性。HER3-DXd于2021年底获得FDA突破性疗法认证（BTD）。[4]
4.1 奥希替尼联合化疗
当前数据表明一代TKI与标准化疗联合的耐受性良好。NEJ009是首个探索EGFR-TKI联合化疗在一线治疗应用的III期干预性临床试验，该试验对比了“一代TKI吉非替尼联合化疗”vs“吉非替尼单药”的获益情况，2021 ASCO公布的数据显示联合方案获益更多，mPFS为20.9月vs 11.2月，mOS为49月vs 38.5月。
FLAURA2(NCT04035486) 对比“三代TKI奥西替尼联合化疗”vs“奥希替尼单药”的获益，2021年9月发布了该试验的安全性数据，样本量30人（亚裔占比73%），联合方案的安全性符合预期且可管理，最常见的不良事件是便秘和恶心。[5]
4.2 免疫检查点抑制剂
对于驱动基因阴性的NSCLC，PD-1/PD-L1单抗带来的获益已经得到了临床确认。然而对于驱动基因阳性的患者，应用免疫治疗的获益似乎很有限。一项回顾性研究和荟萃分析结果显示，对于EGFR阳性、ALK重排的患者，免疫检查点抑制剂似乎并不能带来获益。目前为止，免疫治疗在驱动基因阳性患者中的应用，只有III期IMpower150的亚组分析中看到了一些积极的结果，但该试验的四药联合组“PD-L1（阿替利珠单抗）+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇”中，只有5例EGFR阳性患者，接受三代TKI奥希替尼治疗的只有1例，因此对于奥希替尼耐药后，使用该联合方案或许证据不足。
但免疫联合化疗应对奥希替尼耐药的探索并未停止，III期KEYNOTE 789 (NCT03515837)以及Checkmate 722（NCT02864251），正在研究EGFR TKIs治疗后进展，免疫联合化疗的安全性及有效性，当前还没有报道结果，但值得期待。
图6. KEYNOTE789和Checkmate 722临床试验设计
4.3 病理类型转变SCLC
3%-10%的EGFR阳性NSCLC患者会转变为SCLC，在一项回顾性研究中，纳入58例NSCLC，患者至少经过一种EKGR-TKI治疗后发生高级别神经内分泌癌，在确认病理转变为SCLC后，铂/依托泊苷治疗的中位OS为10.9个月，与初始就确诊为SCLC(9例)而进行化疗的患者获益情况相似。[6]
小结
奥希替尼用药后，如果是无症状进展、进展缓慢、局限的CNS进展的情况，继续使用奥希替尼依旧可以获益；如果是广泛、多发、快速、有临床症状的进展，则需要更换新的治疗方案。根据前述被报道的有限临床数据，下图总结了奥希替尼耐药后疾病进展的潜在应对策略：
END
[1] Treating disease progression with osimertinib in EGFR-mutated non-smallcell lung cancer: novel targeted agents and combination；doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100280
[2] doi.org/10.1016/j.annonc.2020.01.013
[3] doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9006
[4] doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9007
[5] doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.1002
[6] doi.org/10.1200/JCO.18.01585
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