【论肿道麻】术前衰弱和肌减少症的联合评估可以预测肺癌(NSCLC)脑转移手术治疗患者的总生存期

神经外科手术切除是脑转移患者重要的治疗支柱。这种治疗方式需要在术前评估患者的身体状况，以评估个体化治疗的成功率。2021年7月，Inja Ilic等人在《Cancers》杂志上发表了一篇题为《Combined Assessment of Preoperative Frailty and Sarcopenia Allows the Prediction of Overall Survival in Patients with Lung Cancer (NSCLC) and Surgically Treated Brain Metastasis》的文章，分析了衰弱和肌减少症作为评估非小细胞肺癌患者生理完整性的工具的预测价值。现介绍如下：

背景

非小细胞肺癌(NSCLC)是脑转移(BM)患者最常见的原发肿瘤类型之一。大约10%的患者在初诊时就存在BM，而大约40%的患者在其基础恶性肿瘤的治疗过程中出现BM。在减瘤和组织学观察方面，神经外科手术切除BM是肿瘤多模式治疗的重要组成部分。在这种背景下，基因图谱变得越来越重要。然而，这种扩大的多模式治疗方式需要对患者的功能和生理完整性进行有效的评估。沿着这些思路，虚弱指数作为身体状况的术前评估，已被确定为几种疾病治疗成功的预测指标。越来越多的证据表明，医生对虚弱的评估需要补充额外的、客观的指标，以近似最佳的全范围评估。众所周知，在癌症患者中，肌肉量可作为运动障碍和死亡率增加的预测因子。特别是肿瘤相关性恶病质和肌减少症已被证明与整体生存(OS)不良有关。颞肌厚度(TMT)先前被确定为BM患者OS的预测指标。由于TMT与患者的骨骼肌质量显著相关，TMT已被广泛用作肌减少症的替代参数。有多种方法可以确定肌肉数量/质量用于评估肌减少症，MRI和CT测量是获取肌肉数量/质量的金标准。研究发现，BM患者腰肌与TMT之间存在高度相关性。

为了对身体状况进行更全面的术前评估，本研究的目的是根据其对NSCLC脑转移手术治疗患者OS的术前预测价值，确定肌减少症和衰弱这两个参数的潜在影响。

材料和方法

患者

2013年至2018年，手术治疗初诊BM患者共388例。其中154例经病理证实的NSCLC患者纳入进一步分析。由于无法获得预期的测量值，在分析时排除术前未进行MRI扫描的患者。收集患者特征、影像学特征、入院时和治疗过程中的神经系统状态等数据。此外，还分析了表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位以及抗程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)表达的分子谱。采用卡氏绩效状态(KPS)评估分析患者的神经功能状态。并且根据KPS评分将患者分为两组：KPS≥70和KPS＜70。

为了更详细地描述患者术前可能的合并症负担，作者采用了年龄调整的Charlson合并症指数(CCI)以及ASA评分。

改良衰弱指数

为了进一步分析健康/衰弱的整体水平，作者使用了改良衰弱指数(mFI)。具体而言，mFI由11个项目组成,需术前确定。对于指标计算，每个项目分配相同的点数，从而得到相同的权重。然后将患者特异性总分除以所有项目之和，计算出每个患者的mFI。虽然mFI没有设计成二分变量，但根据以往经验，根据mFI将患者分为三组：“轻度衰弱”(mFI 0.00-0.08)、“中度衰弱”(mFI 0.09-0.26)和“重度衰弱”(mFI≥0.27)。

颞肌厚度测量

所有患者术前均进行头颅3D MRI扫描。采用标准术前MRI扫描的单层测量值进行TMT计算。如前所述，采用标准的各向同性对比增强T1加权序列，垂直于颞肌长轴进行测量。为此，利用眶顶(图1B)和椎侧裂(图1C)分别作为颅尾和前后方向的解剖标志，将横断面平行于前后交界线(图1A)。图1D显示了一个无肌减少症和有肌减少症的患者的例子。所有的TMT评估都是由一名委员会认证的放射科医师（AF）进行的。放射科医师对所有患者的临床特征、治疗过程及OS不知情。在每一侧分别评估TMT测量值，双侧相加后，计算每个患者的平均TMT。

图1 使用标准各向同性增强T1加权头颅MRI(A-C)测量TMT的例子演示了MRI对TMT采集的一致性

结果

患者特征

总共对141例需要手术的NSCLC BM患者进行了进一步分析（表1）。患者的中位年龄为64岁(IQR 58-70 岁)，49%的患者为女性(69例 vs 72例)。50例（36%）患者，除手术时需要切除的BM外，还存在多个BM。48例（34%）患者，需要手术的BM位于后颅窝。

表1 患者特征

衰弱对总生存的影响

在术前评估衰弱状态时，肺癌BM患者的中位mFI为0.09。mFI所反映的衰弱的发生率见表2。死亡率分析显示，mFI越高，死亡的可能性显著增加（p=0.002）。对mFI进行分层后，轻、中度（mFI＜0.27）的NSCLC BM患者mOS为14个月(95%CI 9.4-18.6)，而重度(mFI≥0.27)的患者mOS为4个月(95%CI 1.1-6.9；p=0.001）。将研究队列按年龄细分后，对于＜65岁的患者, mFI＜0.27的患者(n=63)的mOS为15个月(95%CI 11.7-18.3)，而mFI≥0.27的患者(n=14)的mOS为11个月(95%CI 4.7-17.3；p=0.1，图2A)。对于≥65岁的需要手术的肺癌BM患者，相应的mOS值为7个月（n=44)（95%CI 2.2-11.8；mFI＜0.27）和2个月（n=209)(95%CI 0.0-4.6；mFI≥0.27；p=0.02，图2B）。

表2 根据改良衰弱指数计算患者衰弱的频率

图2 (A)年龄＜65岁和(B)年龄≥65岁患者的衰弱与OS率呈分层相关

肌减少症对总体生存的影响

需要手术的肺癌BM患者术前测量的TMT值总的中位数为10.5mm(IQR 7.8-13)。根据定义的截断值，将患者队列分为术前无肌减少症组 (中位TMT≥11mm)和术前肌减少症组 (中位TMT＜11mm)，两组患者的人数分别为62例（44%，无肌减少症）和79例（56%，肌减少症）。死亡率分析显示，存在肌减少症会显著提高死亡的可能性（一年死亡率：无肌减少症34%；有肌减少症68%）。术前有肌减少症患者的mOS为7个月(95%CI 3.8-10.2)，而术前无肌减少症患者的mOS为18个月(95%CI 12.0-24.0；p=0.006）。将研究队列按年龄细分后，无肌减少症（n=38)的＜65岁患者mOS为18个月(95%CI 11.6-24.4)，而伴肌减少症（n=39)的＜65岁患者mOS为10个月(95%CI 6.8-13.2；p=0.036，图3A）。而对于年龄≥65岁需要手术的肺癌BM患者，mOS的对应值分别为18个月（n=24）(95%CI 0.0-42.1；无肌减少症)和4个月（n=40）(95%CI 2.0-6.0；伴肌减少症；p=0.22，图3B)。

图3 (A)年龄＜65岁和(B)年龄≥65岁患者肌减少症与OS率呈分层相关

多变量分析

此外，通过多因素生存分析，确定手术治疗的肺癌BM患者OS的独立术前预测因素。多因素Cox回归模型显示术前变量：“术前肌减少症(TMT＜11mm)” (p=0.004，HR 1.7,95%CI 1.2-2.6)、“重度衰弱入院状态(mFI≥0.27) ”(p=0.002，HR 1.9,95%CI 1.3-3.0)、“术前KPS＜70%”(p=0.001，HR 2.5, 95%CI 1.5-4.3)、“年龄≥65岁”(p=0.03，HR 1.5,95%CI 1.0-2.2)、“多发BM”(p=0.01，HR 1.7,95%CI 1.1-2.6)是本病例组OS不良的显著独立预测因素（图4）。 

图4 多变量分析结果

讨论

本研究描述了身体状况对需要手术的NSCLC BM患者OS的影响。由此可见，这两种用于评估身体状况的测量技术对这些受影响患者的OS可能具有很高的术前预测价值。

癌症患者的身体和临床状况是选择适当治疗方式和强度的关键。然而，这样的评估是不均一的，可能会因治疗中心而异。因此，预测哪些因素单独或联合应用最能说明从相应的治疗(或强度)中获益仍然具有挑战性。

BM的存在类似于癌症的晚期，需要对达到“全局”性能指标(如KPI)的因素进行最佳剖析。在这里，特别是针对老年患者，通过临床评分来了解患者对身体状况（衰弱）印象的方法已被证明是有用的。基于编码的评分和更主观的量表都可以用来判断患者的衰弱程度。在临床实践中，更主观的评分，如临床衰弱量表，似乎更接近现实世界。对于临床研究背景下的（回顾性）数据处理，基于编码的解决方案，如mFI，似乎更能抵抗混淆。然而，所有衰弱的评分最终都与治疗医生的主观看法相同。

在寻找更客观的测量技术来确定（术前）衰弱时，肌减少症的检测常被吹捧。癌症患者的肌减少症被解释为多因素现象的体现。除了恶性肿瘤本身和后续治疗的消耗效应（表现为炎症和/或分解代谢变化）外，患者运动能力和身体耐力的改变也有助于这一过程。此外，已有研究证实NSCLC中肌减少症是一个不良的预后因素。

肌肉数量/质量只是定义肌减少症的三个参数中的一个参数。对通过测量握力来评估肌肉强度的方法没有进行评估。也没有使用简易体能状况量表(SPPB)或计时起步测试(TUG)来测量体能。然而，mFI和KPS包括了手术前的功能健康状况，也可以作为一种体能状况测量工具。

通过一种客观的测量方法，如以颞肌的厚度作为骨骼肌系统整体构成的代表，来检测肌减少症。各种研究小组已经证明肌减少症/TMT在不同疾病中的预测价值，如胶质母细胞瘤、动脉瘤性蛛网膜下腔出血或中枢神经系统淋巴瘤。正如本研究的多因素分析所证明的，术前确定TMT作为肌减少症的表现，对需要手术的NSCLC BM患者OS有强烈且独立的影响。Furtner等人先前在新诊断的BM患者中也证明了类似的关系。

有趣的是，对本研究数据的年龄依赖性分析显示，在老年患者（≥65岁）中，使用TMT/肌减少症进行衰弱评估明显不足。在这里，有和无术前肌减少症的老年患者之间OS的差异不再有显著性（p=0.22）。这个缺点似乎可以通过基于mFI的衰弱判断来克服。根据目前的多因素分析，mFI对接受手术治疗的NSCLC BM患者的OS也显示了强大和独立的预测价值。然而，在与年龄相关的分析中，mFI与肌减少症的测量相反，揭示了其对年轻患者（＜65岁）的预测价值有局限性。在这里，mFI显示，轻/中度衰弱和重度衰弱的年轻患者之间没有显著的生存差异(p=0.1)。

在癌症治疗的背景下，个体化免疫治疗正在获得相关性。其中一个决定因素是肿瘤的分子特征。然而，有几项研究显示，尽管使用免疫检查点抑制剂治疗，肌减少症患者的OS仍有所降低。此外，PD-L1阳性表达在原发性脑转移瘤患者中更为常见。在目前的患者人群中，PD-L1表达分析只能在22%的患者中进行。其中，16例（11%）患者PD-L1阳性表达。关于本系列的回顾性数据收集工作，可以追溯到2013年，无法一致的检测这种预后分子标记。

结论

本研究证实了作为需手术治疗的NSCLC BM患者OS的术前可收集的相关变量，衰弱和肌减少症具有实质性的独立预测价值。当将衰弱和肌减少症合并作为高标准的生理完整性评估工具时，年龄调整后的分析在各年龄组中产生了更高的可靠性。

“论肿道麻”述评

该研究结果提示，术前对NSCLC BM患者的衰弱评估对OS有一定的预测价值。尽管如此，对目前数据的年龄调整解释，强调了在对这些患者进行复杂评估时不依赖单一量表和/或测量有效性的重要性。相反，对于这种复杂程度的患者，如同这里所研究的那样,通过观察少数但定义明确的参数可能会更好地反映临床实际。在与患者和/或亲属的协同讨论/决策过程中，患者的衰弱无疑是指导个体化、以患者为中心的医疗决策的一个有用的和既定的方法。然而，更全面的分析，包括NSCLC BM患者的临床(此处为mFI)，以及神经影像学(此处为肌减少症/TMT)参数似乎有必要克服各自的局限性。为了更充分地评估衰弱和肌减少症对BM患者OS的影响，尤其是对NSCLC分子遗传亚类的影响，还需要后续的前瞻性多中心研究。

回顾性数据的收集和解释是该研究最明显的局限性。除了从单个中心获取数据外，使用mFI和TMT作为衰弱的测量工具并没有涵盖所有衰弱的既定因素。此外，将肺癌作为BM的病因和需要对同一BM进行手术干预，构成了选择偏倚的风险。然而，这种有意的选择也避免了被分析的BM患者的广泛异质性。至于追溯至2013年的数据收集，无法一致收集已知的分子预后标志物(PD-L1、EGFR突变、ALK-和ROS1-重排)，因此考虑多因素Cox回归分析是不够的。尽管存在上述缺点，但标准化的数据收集，特别是由一名在TMT测量时对所有临床参数都不知情的放射科医生收集数据，提高了本文所收集数据的结论性。尽管如此，进一步的临床研究是必要和可取的，以阐明联合考虑mFI和TMT对衰弱的假定益处。

编译：杨柳；述评：周国霞

审核：张军，缪长虹 

参考文献：   Combined Assessment of Preoperative Frailty and Sarcopenia Allows the Prediction of Overall Survival in Patients with Lung Cancer (NSCLC) and Surgically Treated Brain Metastasis   .    Ilic I, Faron A, Heimann M   , et al.   Cancers (Basel)   . 2021   Jul   ;   13   (1   3   ). doi:   10.3390/cancers13133353   .   Epub 202   1    Jul 3.    

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