骨关节炎的痛觉敏化与其药物治疗的研究进展

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是由损伤、炎症或代谢等多种因素引起的关节软骨、滑膜或韧带等组织出现的病理性骨关节疾病。在我国40岁以上的人群中，将近一半患有OA。疼痛不仅是OA患者最主要的症状，也和疾病的进展、生活质量、心理健康以及预后有密切的关系。2015年Conaghan等在欧洲6个国家53个中心进行的前瞻性研究结果提示，症状性膝OA患者经镇痛治疗后，依然有54%患者出现疼痛缓解不充分，即仍存在持续性中重度疼痛。可见目前OA患者的疼痛并未得到有效控制。本综述旨在总结OA患者药物治疗的最新研究进展，为临床提供参考。

骨关节炎疼痛的发生及痛觉敏化机制

Walsh和Stocks、Cook等指出，OA疼痛机制与多种因素相关，如机械应力等力学特性的变化、关节结构和骨/软骨的改变，周围/中枢神经的敏化等，其中炎症更是OA疼痛产生的重要因素之一。Neogi等的一项多中心研究也证明OA炎症如滑膜炎或积液与膝关节疼痛致敏相关。

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骨关节炎的炎症相关性疼痛

Robinson等人、Sokolove和Lepus指出，OA的炎症通常被认为是由免疫应答参与的慢性轻度炎症，OA的常见病理改变为滑膜炎，其以滑膜增生和轻度炎性浸润为特点。由急性、亚急性或慢性损伤引起的初始损伤诱导局部病理性炎性反应，随着时间的推移导致软骨损失和渐进性关节损伤，并最终引起炎症相关性疼痛。Grässel等指出，疼痛伴随P物质和细胞因子的产生，与炎症通路相互作用，又会引起关节病理学的第二次改变。所以，Gregori等认为OA疼痛控制不佳与患者远期更严重的功能障碍密切相关，是引起OA患者致残的独立危险因素。

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骨关节炎的外周/中枢痛觉敏化

O'Neill和Felson介绍了OA疼痛的神经病理学机制。OA所累及的滑膜、软骨、韧带和半月板等组织中含有大量的伤害性感受器，机械炎性刺激作用于伤害性感受器，通过换能转变为电信号，沿上行通路传导至大脑皮层，同时还有来自脑干的下行通路调制（易化或抑制）疼痛的上行传导；炎症或损伤导致组织内释放大量炎症介质，介导和维持局部炎性反应，同时可以导致外周和中枢神经感受阈值改变，形成痛觉敏化。Neogi等的一项多中心研究发现，OA炎症如滑膜炎或积液与膝关节的疼痛致敏相关，存在关节滑膜炎或积液的患者疼痛阈值降低，更易感受到疼痛。Sasaki等的一项队列研究结果显示，虽然中枢敏化与膝关节影像学的改变并未呈现直接的相关性，但中枢敏化与膝关节的夜间疼痛和睡眠质量相关，此研究结果提示，OA发病早期，患者膝关节形态未严重受损时，中枢敏化就已经参与其病理过程。

Varrassi等指出，免疫炎性反应也参与OA疼痛的发生发展过程。在复杂的炎症因子及相关信号通路中，环氧化酶2-前列腺素E2（cyclooxygenase 2-prostaglandin E2，COX2-PGE2）炎症信号通路对炎性疼痛和敏化的发生非常重要，表达上调的COX-2通过升高PGE浓度参与外周和中枢的疼痛敏化。Pak等也指出，在OA外周炎症期间，COX-2除了在外周炎症组织中会被局部诱导外，也会在中枢神经系统中表达上调，在脊髓神经元和胶质细胞中以低水平结构性表达。同时，COX是催化花生四烯酸生成PGE的关键限速酶。

Walsh与Stocks指出，膜相关PGE2合成酶和PGI2合成酶常与COX-2偶联和共诱导，分别在急性和慢性炎症刺激下介导PGE2和PGI2的合成。OA炎性疼痛主要由PGE2介导。Tsuge等指出，PGE2有4种EP受体亚型（EP1-4），其中EP1、EP3和EP4在伤害感受的初级传入神经中表达，与外周致敏相关；EP2在中枢表达，是中枢敏化的关键，PGE2通过调节外周和中枢伤害途径中的多个部位来导致痛觉敏化。Martel-Pelletier等还指出，PGE2还可以调节其他炎症因子水平引起炎症级联反应，参与关节软骨降解，促进血管生成，从而导致关节病理结构的改变，加速OA退化进程。

如上所述，疼痛敏化是一个持续的病理过程。大致可以分为3个阶段：第一阶段（早期），促炎因子蛋白表达水平改变，此时疼痛敏化尚可逆，刺激去除或损伤修复良好，主要机制是谷氨酸受体和离子通道相关的磷酸化变化；第二阶段（中期），促炎因子在转录水平合成增加，此时疼痛部分可逆，促炎因子的基因转录持续表达增加，最终导致新的蛋白质（促炎因子）翻译，维持中枢敏感性（产生痛觉敏化）；第三阶段（晚期），痛觉传导的神经通路上神经元突触结构可塑性变化，神经胶质细胞激活，此阶段的疼痛敏化已不可逆，促炎因子基因水平修饰导致合成增加。疼痛敏化可导致OA的疼痛严重程度和持续性增加，理论上，早期有效的抗炎镇痛治疗，能干预疼痛敏化的进展和预防OA疼痛慢性化及持续化。

骨关节炎的药物治疗

#1

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前临床最常用的OA治疗药物。多项研究证实NSAIDs可直接作用于中枢神经系统来发挥抗炎镇痛作用。Brazier等研究了布洛芬在健康老年志愿者中的药代动力学，在口服布洛芬和色甘酸（一种肥大细胞稳定剂，通常用来治疗过敏反应）2~3 h后，布洛芬在脑脊液中就可达到药物峰浓度，且受试者有良好的耐受性。Wixey等研究了布洛芬对于自发性宫内生长受限的仔猪模型的影响。在无布洛芬处理的仔猪模型中，脑组织中炎症因子的表达、细胞凋亡和增殖及神经元的损伤均显著增加；而在口服布洛芬的仔猪模型中，上述脑组织的异常改变均显著减轻；该作者认为布洛芬可起到直接的神经保护作用。

Sil和Ghosh探索了选择性COX-2抑制剂依托考昔对于秋水仙碱诱导的阿尔茨海默病大鼠模型的影响。在秋水仙碱注射21 d后，大鼠可出现神经退行性改变和认知功能障碍，且炎症因子（包括IL-1β、TNF-α、PGE2、COX-2）水平增高。口服给药后可透过血脑屏障，有效抑制脑内COX-2和PGE2的表达，减轻神经退行性改变和认知功能障碍，并且有明显的剂量效应作用。该作者认为COX-2是导致阿尔茨海默病中枢神经炎症的主要因子，抑制COX-2可以减轻炎症，进而减缓其后的一系列反应。Piirainen等研究中，将初次全髋置换术的患者随机分为两组，每组12例。一组接受右旋酮洛芬（ketoprofen）注射，另一组口服依托考昔。两种药物均为NSAIDs药物，易进入中枢神经系统。给药30~60 min后，在脑脊液中就可检测到，且两种药物抗炎和镇痛效果相似。

NSAIDs药物能透过血脑屏障并在脑脊液中维持一定的浓度，是其预防疼痛敏化尤其是中枢敏化的重要基础。不同NSAIDs穿透血脑屏障的能力有一定差异，可能与其脂溶性、分子大小、电离程度，以及血浆蛋白结合程度等因素有关。Yao等研究氟比洛芬（flurbiprofen）的两个对映体结构对于血脑屏障的穿透性，脊髓麻醉下行下肢手术的成年患者单次静脉注射R（-）-或S（+）-氟比洛芬后，在不同时间点采集血浆和脑脊液，检测药物浓度，并且计算脑脊液中药物浓度和血浆药物浓度的比率，结果发现此比率在接受S（+）-氟比洛芬的患者中均高于接受R（-）-氟比洛芬的患者。这说明S（+）-氟比洛芬较R（-）-氟比洛芬有更好的中枢神经穿透性。Meyer等比较阿尔茨海默病患者78例血浆和脑脊液内萘普生（naproxen）的浓度，结果显示，虽然在脑脊液中可以检测到萘普生，但是萘普生在脑脊液中的浓度要比在血浆中低100倍。

临床研究也证实NSAIDs可以调节痛觉敏化。痛觉敏化被认为和OA的严重程度密切相关。Arendt-Nielsen等报道一项随机、双盲、安慰剂对照、双交叉临床研究。疼痛性膝OA患者被随机分为两组，一组（17例）先接受口服依托考昔60 mg/d治疗再使用安慰剂，另外一组（20例）先使用安慰剂再接受口服依托考昔60 mg/d治疗。每个治疗周期都是4周。用压力疼痛阈值和疼痛-时间总和的主观评分来评估治疗效果。结果显示，使用依托考昔可以显著改善膝关节的疼痛最敏感部位与胫前部位（疼痛泛化部位）的压力疼痛阈值、重复压力刺激诱发疼痛的疼痛-时间总和。疼痛-时间总和是一个反映抑制中枢疼痛敏化作用的指标。这项研究进一步提示依托考昔对中枢痛觉敏化的调节作用。

#2

扑热息痛

类似于NSAIDs，扑热息痛是传统的解热镇痛药物。Yue和Collaku报道的一项随机、双盲、交叉临床疗效研究。研究对象为膝OA患者，缓释型扑热息痛组（665 mg，每8小时，共4次）较安慰剂组和无治疗组对疼痛刺激反应程度明显减低。并且，核磁共振检测发现这种疼痛反应的减低伴随着大脑感觉皮层和超边缘信号的减少。这项研究不仅证实扑热息痛可以减轻OA的疼痛，而且为今后扑热息痛在中枢神经中作用机制的研究指出方向。

#3

类固醇药物

类固醇是一种传统的抗炎药物。在OA的治疗中，关节内注射类固醇类药物被认为是一种有效的方法。Yilmaz报道的一项随机临床试验，研究中将膝OA患者随机分入3组，每组30例，分别接受替诺昔康（tenoxicam，20 mg），泼尼松龙（20 mg）或泼尼松龙和替诺昔康联合关节内注射。结果显示联合治疗组镇痛效果最强，但治疗3个月和6个月后，3组患者疼痛程度均有所回升。因此，该作者认为关节内注射类固醇类药物可以是一个短期内控制疼痛的方法。

#4

抗抑郁药

Bannuru等发表了国际骨关节炎研究协会最新的OA治疗指南，该指南提出，OA患者通常伴有焦虑和抑郁，联合使用认知行为治疗和抗抑郁药[如度洛西汀（duloxetine）]可以提高此类患者疗效。Enteshari-Moghaddam等的一项临床随机对照研究，口服度洛西汀（30 mg，2次/d）1周后，较扑热息痛（1 000 mg，1次/d），可显著降低膝OA疼痛。Wang等报道在中国膝或髋OA患者中进行的随机、双盲、对照临床试验，其中205例口服度洛西汀60 mg/d治疗，202例服用安慰剂。13周后，度洛西汀组疼痛评分明显改善，仅有轻度的不良反应，如口干、眩晕、便秘和恶心。因此，度洛西汀是一种安全有效的减轻OA疼痛的药物。

Koh等研究发现OA患者中，中枢痛觉敏化者占17.2%，将中枢痛觉敏化的膝OA患者随机分为两组，每组40例，试验组口服度洛西汀（30 mg/d，从术前1周到术后6周），对照组接受常规治疗，术后2~12周，试验组较对照组有更好的疼痛缓解和术后恢复。因此，作者建议应该检测膝OA患者的中枢疼痛敏化情况，并将度洛西汀纳入治疗方案中。

#5

阿片类药物

传统上，阿片类药物被认为是有效的一类镇痛药，但是对其在慢性关节炎疼痛中的应用一直无定论。近来，Krebs等报道一项慢性背部、髋或膝OA疼痛患者的随机对照临床试验，两组各119例，阿片类药物组患者口服吗啡（morphine）、羟考酮（oxycodone）或氢可酮/对乙酰氨基酚（hydrocodone/acetaminophen）治疗，非阿片类药物组患者口服对乙酰氨基酚或其他NSAIDs，具体药物剂量随临床反应进行调整，结果显示，非阿片类药物组较阿片类药物组疼痛缓解效果更好，且阿片类药物组出现记忆困难、出汗等不良反应。这项研究不支持在慢性OA患者中使用阿片类药物。

按照Kolasinski等报道的2019版美国风湿病学院/关节炎基金会发表的OA治疗指南，仅在患者不能使用其他镇痛药，或其他镇痛药无效时，才考虑使用阿片类药物。如果使用阿片类药物，推荐选择弱阿片类药物，如曲马多（tramadol），且在使用阿片类药物时应当注意药物的成瘾性。Bannuru等报道的国际骨关节炎研究协会2019年的OA治疗指南中也指出阿片类药物潜在的成瘾性，强烈建议OA患者不使用任何口服或透皮阿片类药物。

#6

其他药物

他尼珠（tanezumab）是一个神经生长因子的单克隆抗体。神经生长因子是OA疼痛产生和维持过程中的重要介质。Berenbaum等报道的一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，膝或髋OA患者分为3组，分别于试验开始时、8周后和16周后接受皮下注射2.5 mg他尼珠（283例）、5.0 mg他尼珠（284例）或安慰剂（282例），治疗24周后，2.5 mg他尼珠组和5.0 mg他尼珠组均较安慰剂组有明显的疼痛减轻和功能恢复。但是，5.0 mg他尼珠组比2.5 mg他尼珠组有更多的患者出现不良反应和关节的进行性炎症。因此，今后抗神经生长因子的单克隆抗体研究需要考虑平衡治疗效果和不良反应。

司瑞夫明（sprifermin）是一个新型的重组人成纤维细胞生长因子18。Hochberg等通过一项随机临床试验研究其在膝OA患者中的作用，虽然两组的临床OA评分无差异，但是关节内注射司瑞夫明（100 μg，每6或12个月1次）可使股胫关节软骨总厚度增加，提示司瑞夫明可以减轻OA的关节损伤，但长期效果仍需进一步研究。

他汀类（statins）是一类降胆固醇药物。最近研究发现他汀类也可以控制OA的临床症状。Veronese等进行了一项为期4年的纵向队列研究，随访了4 448例膝OA或有膝OA危险因素的患者，其中有1 127例患者在服用不同的他汀类药物，结果发现服用他汀类5年以上的患者较少有疼痛，尤其见于服用阿托伐他汀（atorvastatin）者。另外一项研究比较关节内注射透明质酸（hyaluronic acid）和口服阿托伐他汀（40 mg，1次/d），从治疗第2个月开始，透明质酸组较阿托伐他汀组表现出更好的疼痛控制和功能恢复效果。但是，这种疗效差异在更长时间的治疗后消失。因此，Jokar等认为透明质酸和阿托伐他汀在OA治疗方面需要更多的研究。

MIV-711是一个新型的组织蛋白酶K抑制剂。Conaghan等进行了一项在膝OA患者中的随机、双盲临床试验，研究发现26周后，口服MIV-711可明显减轻骨关节的损伤，但临床疼痛程度并无明显改变。

Wang等评价了姜黄提取物（curcuma longa extract）对于膝OA的疗效，在一项随机、双盲、对照研究中，36例患者接受了姜黄提取物（1 000 mg/d），34例患者接受了安慰剂，3个月后随访发现，姜黄提取物组较安慰剂组有明显的疼痛改善，但两组的关节积液、滑膜炎无明显差别，此研究提示姜黄有消炎作用，但其在OA中的应用需要进一步研究。

评论

综上所述，OA疼痛与多种因素相关，炎症、周围和中枢痛觉敏化均参与了OA疼痛的发生和维持。其治疗根据中国OA诊疗指南（2021年版），推荐局部外用NSAIDs为一线药物来缓解局部轻度疼痛；如果疼痛持续或疼痛为中重度，可考虑口服NSAIDs；对于长期、慢性、广泛性疼痛，或患者有抑郁表现，可联合度洛西汀等抗焦虑药物；对于上述治疗效果不佳的患者，可以短期尝试关节腔内注射透明质酸钠或类固醇类药物；不建议使用阿片类药物。

OA相关药物的短期疼痛控制比较明确，但是大多数药物的长期疗效并不确定，尚不知是否能够阻止或减缓OA的进展。因此，今后的研究应该结合疼痛控制和阻止疾病进展来研究药物治疗的长期后果。考虑到周围和中枢痛觉敏化是OA疼痛的重要机制，开发针对周围和中枢敏化的药物也可以提高OA临床治疗效果和患者预后。由于疼痛敏化在早期易于修复和逆转，开发针对早期疼痛敏化的治疗应该重点研究，特别是能够干扰COX-2和PGE2炎症信号通路的治疗手段。而且，除了药物治疗之外，诊疗指南还提出了运动锻炼、物理治疗和针灸来治疗减轻OA疼痛。这些治疗方法和药物的联合应用也是今后的一个研究方向。另外，一些药物尤其是新药治疗的临床试验都是在国外进行的，所用药物剂量是否适合中国人也需进一步研究。

来源：中华医学期刊网     编辑：Shirley  仅供医生学习和交流