靶点说 | B7-H3

2022
06/23

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B7-H3在所有类型的癌症中高度表达,但在正常组织中的分布有限,因此是一个有效的安全靶点。目前,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了测试,并且展现出良好的应用前景,是一个非常有吸引力的靶点。

前言                      

在细胞免疫反应中,T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号,还需要共刺激分子提供的第二信号。B7-CD28超家族是目前发现的共刺激分子家族之一,属于免疫球蛋白超家族。

B7-H3,尽管最初人们发现它能刺激T细胞反应和IFN-γ的产生,但大多数文献认为它与T细胞的抑制有关。由于其在肿瘤免疫逃避中的作用,B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。更有趣的是,研究表明B7-H3在肿瘤进展中除了免疫逃避外,在其它方面,包括侵袭和迁移、血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控上还起着重要作用。

目前,B7-H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。B7-H3靶向策略的广泛适用性还表现在所测试的多种效应器机制:阻断抗体、放射性同位素结合、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗,以及B7-H3特异性CAR-T细胞。

B7-H3的结构与功能    

B7-H3(CD276)是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员,其配体尚不明确。2001年,B7-H3首次被发现并确定为B7家族成员;同时,也证实了B7-H3与其他家族成员存在20%-27%相似性。B7-H3蛋白由染色体15q24基因编码,结构上包括涵盖胞外域、跨膜域和短胞内域在内的316个氨基酸组成。B7-H3蛋白胞内结构域很短,尚无已知的信号基序。此外,由于外显子重复,人B7-H3蛋白包含一对或两对相同的胞外结构域造成了两种亚型:2IgB7-H3由一对免疫球蛋白可变区(IgV)样和免疫球蛋白恒定区(IgC)样胞外结构域组成;4IgB7-H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域,也是人类细胞中的主要亚型。

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研究发现,B7-H3是一种共刺激/共抑制分子,其具有对CD4+和CD8+细胞的共刺激作用,作为一种共刺激分子,B7H3信号诱导细胞免疫,促进细胞因子 IFN-γ、IL-8、TNF-α 等的分泌,增强CD8+T细胞的细胞毒作用;另外,其可以抑制Treg细胞,从而使肿瘤逃逸免疫反应,其机制可能与NFAT、NFkB和AP-1因子,T细胞表面受体调节基因转录的三个主要信号通路相关。 18471653521872707 

B7-H3不仅表现在调控T细胞, 还具有调控NK细胞的作用,4IgB7-H3可以和NK细胞上的不明受体结合传递抑制信号从而下调NK细胞的细胞毒性, 抑制NK细胞介导的溶菌作用,致使神经母瘤细胞逃脱免疫应答。 


B7-H3的表达        

B7-H3在正常组织中限制性表达

大量正常组织的免疫组化(IHC)分析显示, B7-H3仅在少数组织中低表达,甚至检测不到。用B7-H3特异性单克隆抗体对美国Biomax公司的组织芯片进行染色,结果仅对唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞和肾上腺细胞有弱细胞质染色。在其它的研究中,也只观察到胃、胆囊、前列腺、子宫颈和子宫内膜的基底侧膜的弱染色。

B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达

多项研究显示,B7-H3在肾细胞癌中的表达率为33.0%,在肝细胞癌中为91.8%。值得注意的是,肾细胞癌和血液系统恶性肿瘤的B7-H3表达频率最低(分别为33.0%和36.7%,p<0.001),而所有其他实体癌类型的B7-H3表达频率至少为52.3%。在胃肠道肿瘤中,肝细胞癌的B7-H3表达频率最高(91.8%),胃癌的B7-H3表达频率最低(58.0%)。在泌尿生殖系统恶性肿瘤中,肾细胞癌的B7-H3表达频率最低,而卵巢癌的B7-H3表达频率最高(88.3%)。当所有癌症被包括在内时,B7-H3阳性的累积频率为59.5%(15877/26703)。

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除了在癌细胞上高表达外,B7-H3还在肿瘤微环境中的基质成纤维细胞和肿瘤相关血管(TAV)上高表达,这种表达模式可能允许B7-H3靶向治疗甚至消除那些没有检测到B7-H3表达的癌细胞。

      B7-H3的靶向治疗    

目前,有超过90项临床试验已经或正在测试B7-H3靶向抗体、双抗、ADC以及CAR-T等免疫治疗策略的安全性和有效性。231653521873403

B7-H3靶向放射免疫疗法

131I标记的单克隆抗体8H9(omburtamab,Y-mAbs)已用于转移性中枢神经系统神经母细胞瘤(NCT00089245)患者和促结缔组织增生性小圆细胞瘤(NCT01099644)患者的腹腔注射,并且耐受性良好。同样,在弥漫性脑桥胶质瘤(NCT01502917)中测试了124I标记的单克隆抗体8H9,同样耐受性良好。

特异性单抗与化疗药物结合

例如,MGC018(人源化B7-H3抗体偶联药物,具有可切割的连接子与多卡霉素有效载荷,MacroGenics)目前正在I/II期试验中(NCT03729596)。此外,DS7300a(Daiichi Sankyo)是另外一种ADC,由B7-H3特异性单抗与四拓扑异构酶I抑制剂偶联而成,目前正在进行I/II期试验(NCT04145622)。 

Fc增强的单克隆抗体

在该治疗类别中,enoblituzumab(MGA271,MacroGenics)是一种完全人源化的单抗,含有一个Fc结构域,通过增加其与活化受体CD16A的结合并减少其与抑制受体CD32B的结合来增强其抗肿瘤功能,在两个I期试验中发现(NCT01391143,NCT02475213)具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab联合ipilimumab治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤(NCT02381314)的I期试验和评估新辅助enoblituzumab治疗前列腺癌(NCT02923180)的II期试验的结果尚待确定。

双特异性抗体

许多B7-H3双抗策略目前正在临床前研究中开发。包括B7-H3靶向T细胞接合器以及与检查点阻断的结合。例如,obrindamab(MGD009,MacroGenics),一种人源化的CD3xB7-H3-BsAb已在晚期B7-H3表达肿瘤(NCT02628535)中进行了试验,耐受性良好。

靶向CAR-T

已经进入临床阶段,目前正在2项针对胶质母细胞瘤(NCT04077866)和儿童胶质瘤(NCT04185038)的试验中进行评估。

靶向三特异性杀伤接合器(TriKEs)

TriKEs由3个不同特异性的单链抗体或2个单链抗体(CD16特异性和TA特异性)和一种细胞因子(如IL-15)组成。B7-H3特异性的单链抗体与抗CD16单域抗体产生了B7-H3/CD16/IL-15三联体,在体外和小鼠试验中,针对头颈部鳞状细胞癌、PDAC和卵巢癌的肿瘤负荷显著降低。

      B7-H3的靶向药物    

据公开资料统计,进入临床的B7-H3在研药物已达数十款,方向涉及单双抗、ADC、CAR-T细胞疗法等。

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Omburtamab

Omburtamab是Y-Mabs公司开发的一款与放射性同位素连接,能够结合到肿瘤细胞表面B7-H3抗原的单克隆抗体。与系统(全身)给药相比,将治疗性液体辐射直接递送,可使药物直达肿瘤。 2020年10月,Y-Mabs公布的关键101(NCT03275402)多中心研究结果显示:  在入组并接受治疗的17例  神经母细胞瘤  患者中,中位随访26周,12个月总体生存(OS)率为78%;  而历史对照组中,一年OS率大约为30%。 2022年4月6日,Y-Mabs正式公司宣布向美国FDA提交BLA申请,适应症为儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤;Omburtamab有望成为第一个针对中枢神经系统(CNS)/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者的靶向疗法。 Enoblituzumab   Enoblituzumab是由MacroGenics采用独家Fc优化技术开发的一款经过免疫分子优化的、针对B7-H3靶点的全新单克隆抗体。  在SITC 2018上公布的一项1期队列扩展研究的数据显示,Enoblituzumab联合PD-1抗体在头颈癌患者和非小细胞肺癌患者中的客观缓解率 (ORR) 分别为33.3%和35.7%;  PD-L1表达<1%。

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 目前,该疗法正在进行临床2期研究,将enoblituzumab与retifanlimab(PD-1 抗体)或tebotelimab(PD-1&LAG-3 双特异性DART®分子)联合用于复发或转移性头颈癌患者的一线治疗。

MGC-018

MGC-018是由MacroGenics开发的一款B7-H3 ADC药物,能够将DNA烷基化剂杜卡霉素(duocarmycin)递送到表达B7-H3的肿瘤细胞中,杜卡霉素破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA,导致肿瘤细胞死亡。

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2021 ASCO年会上MacroGenics公布了MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验的初步安全性和抗肿瘤活性数据。结果发现,MGC018显示出初步的抗肿瘤活性,尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异,在4例患者中观察到PR。值得注意的是,这些患者在接受MGC018治疗前平均接受过4种不同疗法,包括化疗和新一代雄激素受体抑制剂(阿比特龙和恩扎卢胺)。 DS-7300 DS-7300是第一三共处于临床阶段开发的第四个ADC,采用了该公司专有的DXd技术,将人源化抗B7-H3单抗与拓扑异构酶I抑制剂通过四肽链接子偶联而成。

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2021年9月,第一三共首次公布了DS-7300的临床试验数据,其1/2期临床数据显示,在70例晚期/不可切除或转移性实体瘤成人患者中,15例患者确认PR,  另有32例患者病情稳定,  该数据表明DS-7300在既往接受治疗的晚期实体瘤患者中临床疗效和总体耐受性良好。 Mirzotamab clezutoclax Mirzotamab clezutoclax(ABBV-155)是艾伯维开发的一款B7-H3 ADC药物,其毒素载荷是促进细胞凋亡的BCL-XL抑制剂。Bcl-xL凋亡抑制剂是凋亡Bcl-2家族成员,其过度表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一,通过阻断Bcl-xL上B7-H3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡。目前,该疗法正用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。 BAT8009 BAT8009是百奥泰自主研发靶向B7-H3的ADC,由重组人源化抗B7-H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂,通过可剪切连接子连接而成。在体内外药理研究中,BAT8009都表现出高效的抗肿瘤活性,目前已获批临床。 TAA-06 TAA-06是博生吉生物自主开发的B7-H3 CAR-T细胞疗法,2022年4月11日,其临床试验申请获得NMPA受理。  此前,2022年3月18日,FDA宣布授予该疗法孤儿药资格认定,3月26日,FDA又宣布授予该疗法罕见儿科疾病认定,用于治疗神经母细胞瘤。       

小结    

B7-H3在所有类型的癌症中高度表达,但在正常组织中的分布有限,因此是一个有效的安全靶点。目前,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了测试,并且展现出良好的应用前景,是一个非常有吸引力的靶点。

参考文献:

1.B7-3 targetedantibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opin Biol Ther. 2020Dec 21;1-16.

2.B7-H3 role in theimmune landscape of cancer. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4): 66–75.

3.NK-Cell-MediatedTargeting of Various Solid Tumors Using a B7-H3 Tri-Specific Killer Engager InVitro and In Vivo. Cancers (Basel). 2020 Sep 18;12(9):2659.

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关键词:
母细胞瘤,抑制剂,ADC,特异性,靶点,细胞,抗体,肿瘤,患者,药物,疗法

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