2022ERA | 从筛查到治疗，聚焦IgA肾病前沿

欧洲中部夏令时间（CEST）2022年5月19-22日，2022年第59届欧洲肾脏病学会年会（ERA）于5月19日～22日在巴黎举行，这是欧洲肾脏病领域规模最大、学术水平最高的年度盛会，聚焦肾脏疾病领域最新研究进展与前沿热点，精彩纷呈。

作为最常见的肾小球肾炎类型和导致亚洲国家终末期肾病（ESKD）的常见原因之一，IgA肾病（IgAN）仍然是今年ERA大会的热点话题之一。此次会议上，多个环节主题均围绕IgAN展开，让我们快速跟进一下会议内容吧！

IgAN疾病进展预测模型，逐渐展现临床应用价值

尽管IgAN是世界上最常见的肾小球肾炎，但其疾病进展异质性强，难以评估。过去几年，多个IgAN疾病进展预测模型问世，经验证可靠性强，并且逐渐展现出在指导临床治疗方案选择上的重要价值。

一项研究纳入来自欧洲、北美、中国和日本的3927名经活检证实为IgAN的患者，推导并验证出IgAN疾病进展的2个预测模型 [1] 。

图1：模型预测值和实际观测值得到的风险相似

另外一项研究纳入来自中国和阿根廷的经活检证实的1275名IgAN患者，使用临床变量和牛津MEST评分开发了2个IgAN预测模型，并在2个多种族队列中得到验证 [2] 。

更有研究证实 [3] ，相较于改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南 [4] 中仅根据蛋白尿来预测IgAN疾病进展风险，使用国际IgAN预测工具中的个体化风险可以帮助更准确地完成免疫抑制治疗的选择，辅助治疗决策。

 图2：国际 IgAN 预测工具

蛋白尿水平检测，IgAN疾病中必须重视的一环

有研究证明 [5] ，IgAN患者中持续出现蛋白尿＞1g/d，是疾病预后的强有力指标。随着蛋白尿的增加，肾功能下降的速度也增快，持续蛋白尿＞3g/d的患者肾功能丧失速度比<1g/d的患者快25倍。

 图3：蛋白尿水平与IgAN预后关系

同时，蛋白尿的减少可以预测治疗效果带来的肾衰竭延缓时间——治疗9个月时蛋白尿减少30%可以带来ESKD风险降低50%，且将进展至ESKD的中位时间延后10.7年（由12.4年延长至23.1年） [6] 。后续meta分析也证实，可以使用蛋白尿减少作为IgAN治疗研究中ESKD的替代终点 [7] 。

 图4：蛋白尿的减少可预测肾衰竭延迟时间

此外，蛋白尿减少的幅度和持续时间影响IgA肾病的长期临床终点 [8] ——在长达约4年的随访中，每3个月的蛋白尿持续减少与疾病进展风险额外降低9%相关。

 图5：蛋白尿减少的持续时间影响IgA肾病的长期临床终点

精准靶向，IgAN新型药物值得期待

随着对IgAN发病机制认知和研究的深入 [9] ，越来越多新型靶向药物面世，带来令人期待的疗效与安全性。

图6：IgAN的发病机制示意图

其中，已经步入三期临床试验的药物包括NefIgArd研究、PROTECT研究、ARTEMIS-IgAN研究、APPPLAUSE-IgAN研究和ALIGN研究。

其中，值得一提的是NefIgArd研究的药物NEFECON——靶向迟释布地奈德胶囊，已于2021年12月15日被FDA加速批准用于有快速进展风险的原发性IgA肾病成人患者以降低蛋白尿，这也是目前首个且唯一一个获批IgA肾病适应证的药物。

   表1：已经步入3期临床试验的IgAN新型治疗药物

NEFECON靶向作用于肠道黏膜免疫，有望切断IgAN的发病“链条”

目前，没有针对IgAN的特异性治疗手段，从“四重打击”学说着手可能是未来有希望的IgAN治疗策略 [10] 。创新药物NEFECON是布地奈德的口服靶向迟释制剂，它可将布地奈德精准输送至回肠末端派尔集合淋巴结富集区域释放，在产生半乳糖缺陷型IgA1的肠道黏膜免疫源头发挥作用，从而抑制IgAN的发生发展，在IgAN发病机制的多个环节发挥重要作用 [11] 。

图7：NEFECON作用于“四重打击”机制的源头

NEFECON的2b期NEFIGAN试验结果显示，NEFECON 16 mg/d治疗9个月后，IgAN患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR）较基线期平均降低27.3%，相较于安慰剂组降低29%（P=0.0092），并且肾功能保持稳定 [12] 。在安全性方面，NEFECON治疗组均未报告激素相关的严重不良事件（如严重感染），不良反应事件多为轻中度。

 图8：NEFIGAN试验UPCR较基线期变化

NEFECON的2b期NEFIGAN试验取得的结果为IgAN患者带来了新的曙光，也为后续开展的3期临床研究NefIgArd提供了支持。NefIgArd是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估NEFECON 16mg/天对IgAN患者的疗效和安全性 [14] 。目前已披露的NefIgArd试验Part A部分Topline数据结果显示 [13] ：

1、治疗9个月后，相较于安慰剂组，NEFECON 16mg/d治疗可显著降低患者UPCR水平，NEFECON 16mg/d治疗组UPCR较基线期降低34%，较安慰剂组降低31%。

2、在估算肾小球滤过率（eGFR）方面，NEFECON 16mg/d治疗组用药9个月后eGFR保持稳定，安慰剂组则下降了7%。

3、安全性方面，患者对NEFECON耐受性良好，未出现严重感染等糖皮质激素相关严重不良事件的报告。

从肾脏到全身，NEFECON或可系统性调控IgAN

基于NEFECON的临床研究中的积极结果，有研究者关注到了NEFECON在系统性治疗IgAN方面的潜能。

学者Jasraj Bhachu在今年的ERA报告中指出：NEFECON是一种针对IgAN的表观遗传修饰，而IgAN更应该看作是一种系统性疾病，肾脏只是一个“无辜”的旁观者。

 图9：提供一个新思路，IgAN中肾脏是无辜的

在新一代基因测序技术的支持下，研究团队发现了两个与IgAN密切相关的外泌体微小核糖核酸（miR-483-5P和miR-122-5P）并将NEFECON组和安慰剂组患者（两组各40人）外泌体中这两种关键miR的水平进行了对比。

现有的研究结果显示：外泌体中的miR紊乱是系统性的，并且miR-483-5P和miR-122-5P的紊乱在IgAN患者和无进展慢性肾脏病（CKD）患者中可以观察到明显差异；同时，NEFECON是首个从药理学角度被证明系统性地改善了IgAN患者的外泌体miR失调的药物 [14] 。

 图10：miR-483-5P和miR-122-5P可由NEFECON调控

学者Katrin Scionti的研究团队则对NEFECON系统性清除免疫复合物的能力进行了研究。通过对NEFECON组和安慰剂组各18名患者血清中的IgA免疫复合物（IgA-IC）浓度进行分析，研究组发现：NEFECON能够有选择性地改善IgA-IC的成分，从而影响有IgA-IC介导的进一步免疫反应，同时，这也是首次从药理学的角度观察到IgA-IC的成分能够被改变[15]。

目前，上述两项研究仍在继续进行，后续可能会带来更多亮点。

聚焦ERA慢性肾脏疾病的最新进展

与此同时，此次大会也发表了许多慢性肾脏疾病（CKD）的最新研究突破。

TIPS-3、HOT和ASPREE的亚组分析数据表明，阿司匹林可适度减轻无心血管疾病病史的CKD患者的心血管负担（一级预防），而且阿司匹林引起的出血风险可能不会超过其对CKD的心血管获益 [16] 。

 图11：阿司匹林可适度减轻无心血管疾病病史的CKD患者的心血管负担

对普通人群进行白蛋白尿增多筛查可能有助于及早识别CKD患者，并及早开始预防性治疗。首个前瞻性调查人群白蛋白尿筛查的研究显示，使用手机应用程序（APP）来进行人群白蛋白尿筛查，参与率相对较低（44%），且误报过多；使用casscal 方法（尿液收集管）来筛查，参与率高（59%），效果较优 [17] 。

 图12：两种筛查方式的人群参与率比较

聚焦热点：IgAN中的补体抑制和肠道免疫机制

补体沉积在CKD患者中广泛存在，70%-100%的IgAN患者存在补体C3与IgA的共沉积。此外，循环中的沉积物主要为C3d，iC3b；尿液中主要为甘露糖结合凝集素（MBL）、C5b-9、C4adesArg、C4d；肾脏中则以C5b-9、备解素因子B、MBL等为主[18]。近年来，通过抑制补体治疗IgAN也成为了各大会议的热门话题。

在本届ERA中，意大利专家Rosanna Coppo介绍了目前补体抑制治疗IgAN的部分证据（见下表）。

表2：现有的补体抑制相关证据[19-22] 

她表示，IgAN的补体抑制剂研究或将分为MBL通路和其他通路两大方向，但目前的临床试验大多样本较少。不过补体在IgAN的发生、发展中扮演着重要的角色，是IgAN治疗的优质靶标，不同补体的抑制可能意味着完全不同的获益和风险，值得进一步研究。

 图13：Rosanna Coppo教授提出补体抑制研究的思路

此外，Rosanna Coppo教授在另一个讲题中也提及了肠黏膜免疫、肠道疾病与IgAN之间的密切关系。她强调了饮食、感染、遗传、菌群改变等易感因素作用于肠道上皮，将触发人体半乳糖缺陷型IgA1的相关通路[23]。先前的研究也证明，IgAN患者与乳糜泻、炎症性肠病（IBD）存在明显的共病关系。

 图14：肠道免疫与Gd-IgA1通路

也正是基于肠-肾轴这一重要机制，通过这一通路来治疗IgAN的药物才能在ERA会议上备受关注。

面对IgAN，下一步该做什么？

IgAN是原发性肾小球疾病最常见的形式，但长久以来，其诊疗都面临着疗效难以评估（因为进展为终末期肾病是长期过程）和缺乏针对性治疗手段的难题。

面对前者，来自斯坦佛大学的Richard Lafayette教授提出了一个可能的解决策略——尝试采用蛋白尿和eGFR作为IgAN的替代终点。在临床药物的研发层面，蛋白尿可作为加速批准IgAN新疗法的基础[24]，同时，治疗首年的eGFR与IgAN患者的预后也呈现出了独立的相关性[25]。

 图15：现有临床试验总体支持将蛋白尿和eGFR作为替代终点

而面对后者，首个特异性针对IgAN治疗适应证的创新药物——NEFECON已获FDA批准上市。英国学者Jonathan Barratt在ERA大会上也表示：“我们即将到达IgAN诊疗的黄金时代。有了新的治疗手段，该考虑的问题就变成了如何选择合适的时机和合适的药物来治疗患者。”

参考文献：

[1] JAMA Intern Med. 2019 Jul 1;179(7):942-952.

[2] Kidney Int Rep. 2020 Aug 7;5(10):1753-1763.  

[3] Kidney Int. 2020 Oct;98(4):1009-1019.  

[4] Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.  

[5] J Am Soc Nephrol. 2007 Dec;18(12):3177-83.  

[6] Carroll KJ, et al. ERA-EDTA Congress 2021 (oral presentation MO246).  

[7] Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Mar 7;14(3):469-481.  

[8] J Am Soc Nephrol. 2021 Feb;32(2):436-447  

[9] Kidney Int. 2012 May;81(9):833-43.  

[10] Theranostics. 2020 Sep 15;10(25):11462-11478.  

[11] Kidney Int Rep. 2020 Aug 20;5(10):1620-1624.  

[12] Lancet. 2017 May 27;389(10084):2117-2127.  

[13] Calliditas Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 NefIgArd Trial. [EB/OL]. [2021-11-09].https://www.calliditas.se/en/calliditas-announces-positive-topline-results-from-pivotal-phase-3-nefigard-trial-3310/  

[14] ERA2022.Abstract #1698 FC 049NEFECON® (BUDESONIDE) IS AN EPIGENETIC MODIFIER IN IGA NEPHROPATHY  

[15] ERA2022.Abstract #1891 FC 050 NEFECON® SELECTIVELY MODIFIES THE COMPOSITION OF CIRCULATING IMMUNE COMPLEXES IN IGA NEPHROPATHY  

[16] Effects of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease in CKD: results of the TIPS-3 trial. JFE Mann.  

[17] A prospective, randomized study investigating two strategies for early detection and treatment of chronic kidney disease. Ron Gansevoort.  

[18] Medjeral-Thomas NR, Pickering MC, Cook HT. Complement and kidney disease, new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2021 May 1;30(3):310-316.  

[19] iang Y , Zan J , Shi S , et al. Glomerular C4d Deposition and Kidney Disease Progression in IgA Nephropathy: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Kidney Medicine, 2021.  

[20] Medjeral-Thomas N R , Troldborg A , Constantinou N , et al. Progressive IgA Nephropathy Is Associated With Low Circulating Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-3 (MASP-3) and Increased Glomerular Factor H-Related Protein-5 (FHR5) Deposition[J]. Kidney International Reports, 2018, 3(2):426-438.  

[21] Coppo R , Peruzzi L , Loiacono E , et al. Defective gene expression of the membrane complement inhibitor CD46 in patients with progressive immunoglobulin A nephropathy[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2018(4):4.  

[22] Teodora, Ioana, Flavia, et al. Glomerular abundance of complement proteins characterized by proteomic analysis of laser-captured microdissected glomeruli associates with progressive disease in IgA nephropathy.[J]. Clinical proteomics, 2017, 14(1):30-30.  

[23] Gesualdo, Di leo and Coppo;  Semin Immunopathol. 2021 Oct,43:657-668.  

[24] Thompson A, et al. Clin I Am Soc Nephrol 14:469-481, 2019  

[25] Lee K, et al. Eur J Clin Invest. 2018 Jun;48(6):e12936.  

END

文章来源：医学界肾病频道，订阅号若有侵权或转载限制请联系我们（或在公众号下方留言），我们将第一时间联系您并进行删除。  

编辑：青翠欲滴

校审：晨晨