【醉仁心胸】肌肉电刺激作为一种控制胸科术后疼痛的新方法：一项随机对照试验

胡松     编译；吴玮、吕欣     审校  

同济大学附属肺科医院麻醉科

微创胸腔镜手术已成为胸外科领域最重要的手术方法之一。目前，电视辅助胸腔镜手术(VATS)和机器人辅助胸腔镜手术被广泛用于肺癌和食管癌的治疗。与传统的侵入性更强的方法相比，这些微创手术方法大大缓解术后疼痛、缩短住院时间，有助于患者更快的康复且获得更好的术后疤痕修复效果。然而，术后疼痛仍然是胸科手术术后最令人困扰的症状之一。即使在手术恢复正常的生活后，患者仍可能在相当长一段时间内经历疼痛，导致生活质量较差。因此，为了进一步减轻接受微创胸腔镜手术患者的术后疼痛，已引入各种疼痛管理方法。其中，静脉-患者自控镇痛(IV-PCA)是最广泛使用的方法。但这种方法涉及连续注射麻醉剂，可能导致出现包括恶心、呕吐、头晕、便秘、尿潴留和其他全身相关的副作用，以及其他意外和不良后果。因此，该研究者选择专注于局部治疗，使用靶向肋间隙的针电抽搐在肋间肌上获得肌肉内刺激，由此进行了一项术后随机对照试验。研究的主要目的是比较针对肋间肌的肋间电抽搐肌内刺激技术(NETOIMS)与传统的IV-PCA的不同，并评估这种新的NETOIMS方法是否可以替代治疗术后疼痛。该研究结果由Duk Hwan Moon等人于2022年3月发表于The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery杂志上。 

摘要：

目的：胸科手术术后疼痛主要影响了患者的活动能力，降低其生活质量。迄今为止，虽然已经提出各种方式来缓解胸科手术术后疼痛，但是这仍充满挑战，以至于继续依赖于阿片类药物。为了解决这个问题，本研究引入电抽搐肌内刺激技术(NETOIMS)作为一种新的有效治疗胸腔镜术后疼痛的方式。

方法：这项随机临床试验分析了自2018年3月至2020年6月期间在单一机构接受电视辅助胸腔镜肺切除术的患者。共纳入77例患者(NETOIMS组，36例；IV-PCA组，41例)。NETOIMS组在术毕即刻，缝皮前对肋间肌肉进行电抽搐肌内刺激。每天对术后疼痛(数字评分)和口服阿片类吗啡毫克当量进行评估，直到术后第5天。

结果：NETOIMS组术后当天(P<0.01)、第2天(P<0.001)、第4天(P<0.001)和5天(P=0.01)的疼痛数字评分显著低于对照组。NETOIMS组预计疼痛完全缓解的时间为6.15天，IV-PCA组为20.7天。NETOIMS组的口服阿片类吗啡毫克当量在术后当天(P<0.001)和第2天(P<0.001)显著降低。

结论：NETOIMS或许是一种能够有效缓解胸腔镜术后的疼痛方法，从而减少对阿片类药物使用的依赖。 

方法：

研究设计与患者入选

在这项随机试验中，纳入了自2018年3月至2020年6月期间在单一机构接受VATS肺切除术的患者。患者在参与前被充分告知研究流程并签署知情同意书。参与者被随机分配到NETOIMS组或 IV-PCA 组。本研究于2018年3月8日获得当地机构审查委员会 (3-2018-0016) 的批准。纳入标准如下：(1)肺部疾病患者（原发性肺癌、转移性肺癌、气胸等肺部良性疾病）;(2) 接受根治性肺切除术(楔形切除术、肺段切除术和肺叶切除术)的患者；(3) 年龄>19岁。排除标准如下：(1)既往有胸外科手术史；(2)无法报告疼痛强度的患者（出于任何医学原因）；(3)患有认知障碍而无法对研究人员和调查作出回应的患者；(4)孕妇；(5)植入起搏器的患者(会导致电干扰); (6)需要开胸的术中出血或严重粘连患者；(7)需要改变肺切除类型和范围的患者。 

随机化

根据计算机生成的随机数字，在手术结束时应用于NETOIMS组或IV-PCA组。根据肺切除术的类型(楔形切除术、肺段切除术和肺叶切除术)在2组之间试图保持1:1的分配比。尽管NETOIMS部位被敷料覆盖，但NETOIMS组未应用假IV-PCA，因此这项研究并未设盲。一名研究护士负责处理计算机生成的随机数字。 

实验计划

所有签署知情同意的患者在手术前1天由一名外科医生进行评估，符合条件的参与者被随机分配到NETOIMS组或IV-PCA组。只有负责管理IV-PCA的操作员和麻醉医师知道分配情况。NETOIMS组的患者在手术后接受了NETOIMS，结局指标按计划进行了评估(图1)。在整个评估期间，仔细监测参与者发生的任何肺部并发症，例如肺炎、肺不张、胸腔积液、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征。两组均记录了补救口服或静脉镇痛药物的使用情况。

干预

手术：VATS肺叶或肺段切除术采用3孔技术，即1个观察孔(3-4cm)和2个操作孔(12mm)，未进行肋骨展开或肋骨切断术。在右侧执行VATS时，根据需要使用额外的入路孔。肺切除后，一根24-French胸管通过其中一个操作孔插入。VATS楔形切除术共使用3个入路孔，无论左侧或右侧，均不需要额外插口。

IV-PCA：IV-PCA组的患者在手术后立即通过镇痛泵连续输注IV-PCA。IV-PCA 由含有10 ug/mL芬太尼和0.3 mg雷莫司琼组成，共100 mL，基础输注速率为 2 mL/h，冲击剂量为0.5 mL，锁定时间为15分钟。

电抽搐肌内刺激技术(NETOIMS)：NETOIMS是由胸外科医生操作，使用电刺激器(Clavis，Alpine BioMed ApS)进行的，该电刺激器是美国和韩国食品药品监督管理局批准的一种通过向人体施加电流来寻找或确认肌肉或神经位置的电刺激装置。在外科手术主要操作结束后，即缝合之前，将一个预接线的无菌一次性单极电针刺激电极(直径0.35mm，长37mm；Technomed)以30度角插入目测确认的肋间肌中。根据开胸线(图2)，刺激点设计为彼此相距1cm，两侧相距5mm。在每个刺激点，以5 mA强度的1Hz单极负方波以最小的抽搐获得强度和0.2ms的脉冲持续时间传送到肋间肌。对每个部位进行10秒的刺激，目视确认引起肌肉抽搐(视频1，可见于https://www.jtcvs.org/article/S0022-5223(22)00243-4/fulltext)。每位患者NETOIMS的总持续时间为2-3分钟，包括准备和清理时间。 

麻醉：所有患者术前均给予格隆溴铵0.1 mg，诱导后静注丙泊酚1.5-2.0 mg/kg。静注瑞芬太尼0.5-20 mg/kg/min，确认意识消失后再给予罗库溴铵9.8 mg/kg，待90s肌松后插管。麻醉维持采用5%-6%地氟醚或1.5%-2%七氟醚加0.05-0.3 mg/kg/min瑞芬太尼，谨慎控制瑞芬太尼浓度以维持血流动力学稳定。术后患者转为仰卧位拍摄胸部X线片，停止瑞芬太尼和吸入麻醉，并进行TOF肌松监测。然后给予神经肌肉阻滞逆转剂，格隆溴铵0.2 mg加新斯的明1 mg或舒更葡糖钠注射液1-4 mg/kg。

患者的基线特征

通过患者的病史记录患者人口统计学、术前、围手术期和术后的相关情况。人口统计特征包括年龄、性别、体重和体重指数。术前信息包括是否存在冠状动脉病变和主要诊断；诊断分为原发肺癌、转移性肺癌、气胸和其他良性肺部疾病。记录手术侧别、手术类型(楔形切除、肺段切除、肺叶切除)、手术时间等围术期信息。术后记录患者胸管留置时间和术后并发症。

主要结果：疼痛

疼痛评分(数字分级量表，NRS)由一名临床护士按照精确的时间表连续测量，直到出院早晨。大多数患者在手术室手术后立即拔管。意识清醒后，病人被转移到麻醉后护理病房。在到达麻醉后护理病房的前30分钟内测量第一次疼痛评分(术后当天[POD] 0)。在到达普通病房时(术后6小时，POD 0’)再次测量疼痛评分。术后第1天，分别于上午8时(POD1)和下午2时(POD1’)测量疼痛评分。此后，直到出院的早晨，每天早上8点测量疼痛评分。在这项研究中，为了说明术后即刻疼痛，分别分析了疼痛评分。NRS评分0-3分为轻度疼痛，提示疼痛管理有效；4-6分为中度疼痛，在此范围内的患者可根据要求增加静脉镇痛剂；7分或以上为无法忍受的疼痛，患者可接受额外的镇痛治疗。在本研究中，疼痛控制的基线策略在两组之间没有不同。

次要结果：吗啡毫克当量 (MME)

为了最大限度地减少NRS在测量疼痛时的主观性，研究者比较了两组之间的处方镇痛量。通过查阅电子病历，使用口服阿片类药物转换来计算镇痛药用量。两组患者均按计划口服阿片类药物(磷酸可待因10mg/对乙酰氨基酚250mg/布洛芬200mg；Mypol)和非甾体抗炎药(布洛芬精氨酸368.9mg；CarolF)。另外，两组都向要求更多镇痛药的患者提供了额外的口服麻醉药(盐酸羟考酮10mg；IR密码子)和非甾体抗炎药(塞来昔布200毫克；Celebrex [Viatris])。不考虑分组分配，在使用口服镇痛药仍镇痛效果不佳的情况下，静脉注射额外的阿片类药物(哌替啶25mg或酮咯酸30mg)。随着疼痛的缓解，将停止给予静脉注射镇痛剂，只保留口服药物用于进一步的疼痛治疗。

镇痛引起的副作用和术后肺部并发症

一名主治医生在每天早晨查房时检查受试者是否存在任何可能与镇痛相关的并发症，包括恶心、呕吐、尿潴留、便秘、头晕和嗜睡。每天早晨联合放射科拍摄胸部X光片，检查是否有任何潜在的肺部并发症，包括肺炎、肺不张、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等。

样本量和统计分析

计算线性混合模型的样本量(重复测量方差分析)。该研究考虑了2组和6次重复来检测终点的差异，计算出64名参与者的样本量足以检测到效应值0.15，重复测量之间的相关显着性水平为0.05(双侧)，功效为90%。考虑到20%的退出率，总共需要80名患者。在80名受试者中，77名受试者通过区块大小为4的置换区随机化被随机分配到2组中的1组。

通过Shapiro-Wilk检验检查连续变量的正态性。正态分布的变量表示为平均值(标准差)，并使用独立双样本t检验(或Fisher精确检验)进行比较。非正态分布的变量表示为中位数(四分位距)，并使用Mann-Whitney U检验进行比较。 X2检验用于比较频率(百分比)。另外使用线性混合模型评估术后一天MME的差异。模型假设非结构化协方差模式。包括两个固定效应：一组效应(IV-PCA、NETOIMS)和一个时间效应(0、1、2、3、4、5)。通过组*时间交互分析了基线到5天之间的可能差异。所有统计分析均使用SAS(9.4 版；SAS Inc)进行。所有统计检验均为双侧。

结果：

在符合条件的80名患者中(NETOIMS，39 名；IV-PCA，41 名)，NETOIMS 组中的3名患者被排除在外，原因是在术中冰冻切片上发现浸润性腺癌，需通过开胸而不是计划的楔形切除术来完成手术。最后，共有77名患者(NETOIMS，36；IV-PCA，41)被纳入最终分析，没有任何脱落(图3)。

两组在基本特征方面没有统计学差异，包括人口统计学、术前和围术期特征(表1)。

胸科术后疼痛

比较两组间随时间推移的疼痛评分，NETOIMS组在POD0(平均值[标准差]；NETOIMS，5.31[0.19]；IV-PCA，6.15[0.18]；P<0.01)、POD2(NETOIMS，1.51[0.15]；IV-PCA，2.36[0.14]；P<0.001)、POD4(NETOIMS，1.01[0.11]；IV-PCA，1.84[0.11]；P<0.001)和POD5(NETOIMS，0.54[0.34]；IV-PCA，1.73[0.33]；P=0.01)的NRS评分显著降低(图4)。NETOIMS组POD1和IV-PCA组POD2的NRS评分降至2分。NETOIMS组POD4时NRS评分降至1以下，而IV-PCA组直到POD5时NRS评分才降至1以下。POD5各组间的得分差距为1.19(NETOIMS，0.54[0.34]；IV-PCA，1.73[0.33])。根据两组的疼痛减轻趋势，利用Excel(Microsoft)提取自然对数趋势线公式，NETOIMS组疼痛缓解时间(NRS评分，0)为13.4天，IV-PCA组为21.8天。

术后用药

吗啡毫克当量：NETOIMS 组的口服阿片类药物MME在POD0(平均值[标准差]；NETOIMS，13.72 [5.97]；IV-PCA，131.28 [5.59]；P<0.001)和 POD1(NETOIMS，16.35 [6.10]）；IV-PCA，134.37 [5.72]；P<0.001)显着降低(图 5)。从POD2来看，两组之间的MME没有显着差异。 

额外镇痛剂使用：除了预定的药物治疗外，IV-PCA组患者比NETOIMS组患者要求更多的镇痛药物；结果，IV-PCA组口服非甾体抗炎药(IV-PCA，34.1%；NETOIMS，8.3%；P=0.006)，静脉注射非甾体抗炎药(IV-PCA，48.8%；NETOIMS，22.2%；P=0.026)和静脉注射阿片类药物(IV-PCA，70.7%；NETOIMS，5.6%；P<.001)(表2)。

镇痛药引起的副作用

NETOIMS组出现镇痛药副作用的患者数量(7例[19.4%])明显低于IV-PCA组(29例，[70.7%])(P<0.001)。NETOIMS组中没有患者主诉头晕、嗜睡倾向或尿潴留(表2)。

讨论：

NETOIMS对胸科术后疼痛的疗效观察

这项研究证明了NETOIMS的有效性，并对其与IV-PCA在缓解患者术后疼痛、加速疼痛缓解时间和随着时间降低疼痛趋势方面进行了比较。与疼痛评分存在较大波动的IV-PCA组不同，NETOIMS组的疼痛评分随着时间的推移持续下降。这一点很重要，因为在一段时间的下降趋势后疼痛再次增加可能表明存在可能的应激源，最终会影响日常活动。据报道，在之前的一项研究中27名患者在开胸术后疼痛缓解的中位时间为58天(四分位距为35%-92%，95%置信区间)。在这项研究中，NETOIMS组的疼痛缓解时间估计为13.4天，这不仅与IV-PCA组相比，而且与之前的报告相比也显着降低。NETOIMS组的口服阿片类药物MME和镇痛药引起的副作用也显着降低。此外，NETOIMS具有额外的临床优势，即减少术后口服或静脉注射镇痛药的额外使用。尽管各种微创技术不断发展，但是术后阿片类药物的使用并没有显着减少。虽然在术后即刻使用阿片类药物有助于呼吸护理和体育锻炼，但根据最近的研究表明，接受肺癌手术的患者发生阿片类药物成瘾的可能性是1.3倍，尤其是术后立即过度使用阿片类药物。众所周知，除了阿片类药物使用之外的辅助治疗会产生更大的负面影响。因此，减少术后阿片类药物的使用非常重要。在本研究中，NETOIMS组的MME值显着低于 IV-PCA组，这表明NETOIMS可能是一种有效的疼痛管理工具，在减少阿片类药物使用的同时最大限度地降低阿片类药物依赖的风险。

术后疼痛的治疗方式

切口引起的超敏反应已通过实验证明。此外，运动引起的术后疼痛也被认为是严重且持久的。有人怀疑术后慢性疼痛的原因可能是对切口周围肋间神经的刺激。除了肋间神经阻滞外，还尝试了几种其他类型的神经阻滞来治疗术后疼痛。然而，考虑到疼痛不能通过神经阻滞完全缓解，并且在神经阻滞后疼痛再次加剧，因此怀疑可能存在除神经以外的其他疼痛来源。此外，先前的一项研究表明，通过肋间导管频繁滴注局部麻醉药在缓解术后疼痛方面优于一次性肋间神经阻滞，因此在开胸损伤中可能存在持续的神经刺激。在切开、回缩或缝合过程中骨骼肌结构破坏是不可避免的。肌膜的破坏和神经肌肉接头的改变之后是组织学变化，例如间质水肿、乙酰胆碱酯酶活性降低和炎性细胞因子增加，这些被认为是通过C纤维或Ad纤维感知的伤害性疼痛的来源。已知在手术中受伤的肌肉在术后会收缩。这种不习惯的肌肉收缩可能是术后伤害性疼痛的另一个来源，因为延迟的肌肉收缩会压迫邻近的毛细血管，减少组织灌注并最终导致缺血性疼痛。即使在肋间神经阻滞后，由于长时间收缩而导致肌肉轴径增加，从而刺激相邻神经，最终可能会引起肋间神经刺激。总体而言，开胸术后疼痛的原因可归纳如下：直接组织损伤后炎性因子增加、继发性肌肉收缩、肋间神经直接损伤、相邻或周围肌纤维收缩引起的继发性肋间神经刺激后、肌肉收缩或组织肿胀后继发性血流减少。因此，可以得出结论，肌肉放松对于减轻肋间肌收缩引起的术后疼痛是必要的。

然而，由于这些肌肉被缩短且游离在胸腔中，要放松特定的胸廓肋间肌并不容易。为了更好地理解，以橡皮筋为例：如果橡皮筋的厚度相同，则较长的橡皮筋比较短的橡皮筋更容易拉伸，尤其是在一侧固定的情况下。因此，患者的主动躯干牵拉力没有选择性地传递到病变部位，从而导致治疗效果不佳。通常，可以使用动能、热能、电能、冲击波能量或这些能量的组合来控制肌肉疼痛。所有这些都有一个共同点：它们都将能量施加到目标肌肉上。NETOIMS已被用于缓解肌肉疼痛。Jennifer Chu开发的电抽动肌内刺激(ETOIMS)使用自动振荡的短针，而NETOIMS将静态针插入靶点；然而它们具有相同的机制，即将集中的电荷输送到电机终板。触发点注射或针刺，建议通过肌肉放松来缓解疼痛，是ETOIMS或NETOIMS的基础，因为机械刺激是通过将针直接插入肌肉的运动终板区域来实施的。据报道，ETOIMS在缓解即时和持续性肌肉疼痛方面优于非电刺激技术。

NETOIMS缓解术后肌肉疼痛的机制

NETOIMS的作用机制如下：恢复肌节长度、改善微循环和调节炎性细胞因子。当向肌原纤维提供电子时，可以直接切断作为肌动蛋白和肌球蛋白之间的有机电键的横桥。肌节长度恢复后，相邻的神经或微脉管系统被压缩释放紧张的肌肉，改善神经病变或缺血状态。在先前使用微透析针的研究中，观察到肌筋膜触发点炎症细胞因子升高，肌节缩短。据报道，一些电疗法可有效调节细胞因子水平。尽管先前研究中使用的电疗法确实不使用肌内刺激技术，NETOIMS有望纳入电刺激机制。

优势和局限性

目前，这是第一项在胸科手术后应用NETOIMS来减轻术后疼痛的研究。该研究为胸科术后显著减少阿片类药物的使用提供了理论依据，具有很高的临床重要性。此外，干预是微创的，可以相对较低的成本实施，这可能会极大地提高患者的整体满意度。本研究的局限性是：(1)样本量小；(2)机构单一。此外，参与者没有设盲，是因为NETOIMS组没有应用虚假的IV-PCA。此外，NETOIMS组中有3名患者需要中转开胸，因此排除在分析之外。目前的研究只针对VATS患者，因为开胸手术不可避免地在疼痛来源和程度上存在大量的可变性，这不仅会通过增加更大的可变性来干扰结局指标的比较，而且还需要为这些患者制定不同类型的疼痛管理方案。这项研究主要着眼于疼痛减轻；虽然疼痛缓解是术后管理的一个非常重要的指标，但功能指标，如活动度和肺功能，应在未来的研究中进一步分析。 

结论：

NETOIMS或许能够有效地缓解胸腔镜术后的疼痛，因此可能有助于减少阿片类药物的使用。除了疼痛评分外，还需要进一步的研究来评估功能指标，以更好地证明NETOIMS的临床有效性。

点评

该研究采用电抽搐肌内刺激技术（NETOIMS）作为一种新型有效的缓解胸腔镜术后疼痛的方式，并对NETOIMS与IV-PCA在缓解术后疼痛、加速疼痛缓解时间和随着时间降低疼痛趋势方面进行了比较。结果发现NETOIMS组的疼痛评分随着时间的推移持续下降。从发生机制来讲，开胸术后疼痛的原因可能与直接组织损伤后炎性因子增加、继发性肌肉收缩、肋间神经直接损伤、相邻或周围肌纤维收缩引起的继发性肋间神经刺激后、肌肉收缩或组织肿胀后继发性血流减少等有关。因此，肌肉放松对于减轻肋间肌收缩引起的术后疼痛是必要的。NETOIMS可以通过恢复肌节长度、改善微循环和调节炎性细胞因子的作用机制改善神经病变或缺血状态。这是目前第一次在胸科手术后应用NETOIMS来减轻术后疼痛的研究，为胸科术后减少阿片类药物的使用提供了理论依据，具有很高的临床价值。但此研究仅着眼于术后疼痛，而其他术后相关功能性指标，如活动度和肺功能等，可在未来的研究中进一步进行探索分析。此外，相比于应用于VATS，NETOIMS在开胸手术中的作用仍需要更大规模的临床试验来证实。 

胡松 编译

吴玮、吕欣 审校

原始文献：   Moon DH, Park J, Park YG, et al. Intramuscular stimulation as a new modality to control postthoracotomy pain: A randomized clinical trial [published online ahead of print, 2022 Mar 10]. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022; S0022-5223   (   22   )   00243-4. doi:10.1016/j.jtcvs.2022.02.047  

参考文献：1. Park J, Kim HS, Park JH, et al. Effectiveness of Intramuscular Electrical Stimulation on Postsurgical Nociceptive Pain for Patients Undergoing Open Pancreaticoduodenectomy: A Randomized Clinical Trial. J Am Coll Surg. 2020;231(3):339-350. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2020.06.008

2. Brown LM, Kratz A, Verba S, et al. Pain and Opioid Use After Thoracic Surgery: Where We Are and Where We Need To Go. Ann Thorac Surg. 2020;109(6):1638-1645. doi:10.1016/j.athoracsur.2020.01.056

3. Yang CJ, Kumar A, Deng JZ, et al. A National Analysis of Short-term Outcomes and Long-term Survival Following Thoracoscopic Versus Open Lobectomy for Clinical Stage II Non-Small-Cell Lung Cancer. Ann Surg. 2021;273(3):595-605. doi:10.1097/SLA.0000000000003231

（仅供医学专业人士参考） 

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