IL-21与10种自身免疫性疾病

TFH细胞因其在淋巴器官的滤泡中大量存在而得名。正是在这些卵泡中，TFH与B细胞相互作用。TFH表型是PD-1和CXCR高表达。PD-1高表达是因为持续的TCR刺激。CXCR5高表达，与生发中心滤泡高表达的配体CXCL13结合，引导迁移入滤泡。 外周辅助细胞（peripheral helper，TPH，表型CD4+CXCR5-PD1hi）与TFH具有相似的转录组。TPH的主要显著特征是它们是CXCR5-和出现在外周，同样辅助B细胞和CD8+T细胞。

Journal of Autoimmunity 122 (2021) 

IL-21受体表达

IL-21受体表达于NK细胞, B细胞, CD4 T细胞, 和CD8 T细胞。

IL-21R下游三条通路

• JAK-STAT

• JAK-MAPK-ERK

• JAK-PI3K-anti-apoptotic

作用

• TCR的刺激信号，除了诱导IL-21的产生，也会诱导IL-21R的表达，促进增殖并释放效应分子IFN-γ，如果没有TCR刺激，IL-21则诱导CD8+T细胞无能。

• IL-21可以促进CD4+T细胞向TFH和TH17分化

• 促进CD8+T细胞产生IL-17。

• IL-21/IL-21R促进组织驻留CD8+T记忆细胞（TRM，CD69hi CD103+）的形成。Prdm1是IL-21R信号通路下游的靶基因，编码Blimp1，该基因结合在S1pr1、Ccr7和Tcf7等位基因内，抑制基因表达，阻止细胞离开组织。TRM是自身免疫性疾病的驱动因素之一。

• CD8T细胞中IL-21/IL21R信号的另一个重要特征是，在重复TCR刺激时，IL-21/IL21R信号可以防止CD8T细胞的终末衰竭。（IL-21R激动剂联合PD-1抗体，是治疗肿瘤的有效策略）。可能机制是，减少糖酵解，增加脂肪酸氧化。

10种自身免疫性疾病

1. SLE

IL-21促进SLE的发展。主要是Tph细胞分泌IL-21，促进B细胞向浆母细胞分化，分泌自身抗体。

JCI Insight. 2019 Oct 17;4(20):e130062.

不过，也有研究显示，IL-21促进CD8+T细胞靶向清除Tph/Tfh细胞，有保护作用。

2. 类风湿关节炎

Tph细胞分泌IL-21，除了促进B细胞分化为浆细胞，分泌自身抗体之外，IL-21还作用于破骨细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、滑膜巨噬细胞和CD8T细胞（RA患者滑膜液中~80%的CD8T细胞为IL21R+，其他关节炎及健康对照组小于40%），这些细胞破坏关节，促进关节炎症发生。

3. 幼年特发性关节炎（JIA）

IL-21是JIA患者血清中最高的细胞因子，滑膜液中20% CD4+T细胞产生IL-21，这些CD4+T同时分泌IFN-γ和TNF-α，促进B细胞向浆细胞分化，以及Th细胞向Th1极化。

也有研究显示，Th17和CD8+TRM参与了JIA。

4. 1型糖尿病

IL-21主要有TFH分泌，促进B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体，破坏β细胞。

international Immunopharmacology 84 (2020) 

5. 银屑病

2009年R. Caruso等人证实了IL-21在银屑病表达升高，主要是CD4+T细胞和NKT细胞分泌，少量的IL-21-CD4+T细胞分泌IFN-γ和IL-17，提示他们向Th1和Th17分化。而IL-21R存在于皮肤内的T、B、NK细胞以及角质形成细胞。

Nat. Med. 15 (2009) 1013–1015

6. 干燥综合征

原发性干燥综合征的特征是外分泌腺破坏，唾液腺组织病理学检查显示，轻度疾病中免疫细胞浸润约40%CD4T细胞，33%B细胞和15%CD8T细胞。中度疾病，有更高的B细胞比例（大于50%）。

Anti-Ro(SSA)和抗La(SSB)是在干燥综合征自身抗体。自身抗体、唾液腺中B细胞的高比例与异常IL-21信号相一致。

TFH（ CXCR5+CCR6+PD-1+, CD40L+, ICOS+, Bcl-6+, and IL-21+）和TRM（CD8+、CD103+）参与干燥综合征。

7. 白癫风

病变区域主要是CD8+TRM（CD69hiCD103hiCXCR3+），CD4+较少参与。

8. 抗磷脂综合征

CD4+T细胞分泌的IL-21，主要作用于B细胞，而非CD8+T细胞。

9. 天疱疮

寻常型天疱疮与桥粒核心糖蛋白1和3的自身抗体高度相关，大疱性类天疱疮与anti-BP180 和 anti-BP230相关。与重症肌无力患者和健康对照组相比，寻常型天疱疮患者血浆中IL-21水平升高，全血中CD4+TFH 水平增加。对寻常型天疱疮和大疱性天疱疮病变的评估显示，与健康皮肤相比，病变中有大量的B、T淋巴细胞和浆细胞。IL-21通过作用于B细胞和CD8+T细胞发挥作用。

10. 巨细胞性动脉炎

CD4+T分泌IL-2，通过Th1、Th17、CD8+ TRM，参与巨细胞动脉炎。

药物开发

Journal of Autoimmunity 122 (2021) 102689

1. IL-21抗体 

NNC0114-0006 

Novo Nordisk A/S 研发的IL-21单抗，进行了新诊断1型糖尿病、RA、SLE和克罗恩病的临床研究。

NCT02443155 A Clinical Proof-of-principle Trial in Adult Subjects With Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus Investigating the Effect of NNC0114-0006 and Liraglutide on Preservation of Beta-cell Function。

不过只是轻微的改善疾病，可能原因是CD4+T产生更多的IL-21或者其他细胞因子的旁观者作用。

BOS161721

由Boston Pharmaceuticals研发的人源化抗体，耐受性良好。

NCT03371251，Study of BOS161721 in Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Patients on a Background of Limited Standard of Care，Phase1/2

2. IL-21R抗体

ATR-107(pfizer)

ATR-107是一种针对IL-21R的人单克隆IgG1抗体,恒定区包含突变。在健康成人中进行的安全性和有效性研究表明，即使是单次剂量也能在42天内最大限度地占据B细胞上的IL-21Rs。然而，大约75%接受ATR-107治疗的参与者产生了抗药物抗体,已经终止临床研究（NCT01162889）。

3. JAK抑制剂 （Tofacitinib和 upadacitinib）

IL21R利用JAK1和JAK3磷酸化STAT1和STAT3并发挥其作用。因此，对JAK1和/或JAK3的抑制剂可以阻止下游的IL21R信号传导。不过，JAK抑制剂是非特异性的，也包括其他细胞因子通过JAK-STAT传递的信号。

4. . HL237 (STAT3 inhibitor)

STAT3是IL-21R信号通路的主要下游传感器之一。不过由于IL-21R不仅通过STAT3传递信号，因此HL237在治疗方面可能不如JAK抑制剂有效。此外，STAT3参与了免疫细胞内许多不同的信号通路，这可能导致更多的脱靶效应。

主要参考文献

1. G, Li ZJ et al，PD-1hiCXCR5- T peripheral helper cells promote B cell responses in lupus via MAF and IL-21.JCI Insight. 2019 Oct 17;4(20):e130062.

2. Xueyang Zou et al，The role of follicular T helper cells in the onset and treatment of type 1 diabetes，international Immunopharmacology 84 (2020) 106499

3. R. Caruso, E. Botti, M. Sarra, M. Esposito, C. Stolfi, L. Diluvio, M.L. Giustizieri, V. Pacciani, A. Mazzotta, E. Campione, T.T. MacDonald, S. Chimenti, F. Pallone, A. Costanzo, G. Monteleone, Involvement of interleukin-21 in the epidermal hyperplasia of psoriasis, Nat. Med. 15 (2009) 1013–1015, https://doi.org/ 10.1038/nm.1995

来源： 闲谈 Immunology 2022-03-03