罗氏领跑，淋巴瘤治疗赛道升级，王座或将易主

免疫治疗通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环(Cancer-Immunity Cycle)，恢复机体正常的抗肿瘤反应，近年来在医疗界大放异彩。

近日，双抗头部玩家罗氏再传捷报，EMA人用药品委员会建议有条件批准CD20xCD3靶向双特异性抗体Mosunetuzumab用于治疗先前至少接受过2种系统疗法的复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者。这款产品的推出使得CD20市场本就激烈的竞争再度升级。

区分清晰

TCE—CD20靶点的另一种可能

T细胞在追，免疫细胞在逃

BiTE、TCE、双特异性抗体 傻傻分不清？

利用T细胞的潜能，有针对性地识别和杀死癌细胞的策略，开创了癌症治疗的新纪元。而能够将细胞毒性T细胞重新导向肿瘤抗原的方法，目前有两种，分别是带有胞内信号传导结构域的CAR-T和Bite(双特异性抗体中最具代表性的一个亚类，以T细胞作为效应细胞)。

小贴士：虽然靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗是全球首款BiTE，但是在设计制造贝林妥欧时，科学家只是通过基因工程的手段，将两个抗体上的抗原结合区部分连接到一起。所以，虽然贝林妥欧是一个“双特异性抗体”，但是通常还是被称为单抗。

图. TCR-MHC相互作用治疗策略一览表

与常规的IgG类单克隆抗体(注意：免疫球蛋白是化学结构上的概念，所有抗体的化学基础都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白并不都具有抗体活性)相比，T细胞重定向（T cell engaged, TCE）相对分子质量较小，更容易穿透肿瘤组织，被认为比单抗Fc段结合免疫效应细胞表面Fc受体(不同的免疫细胞表达特定的亚型)后，介导的ADCC作用更有效。

与抗体药物偶联物(antibody drug conjugates, ADC)相比，TCE的细胞毒性依赖于宿主的免疫系统，而非细胞毒性化学有效载荷。正常情况下，这类产品仅攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好。

CD20赛道上的全新升级

单抗详细内容请移步《与罗氏“皇城PK”，天广实能否改写罗氏抗CD20单抗“独大”之局势》

CD20×CD3适应症布局

CD20市场守擂者罗氏相继推出三代单抗产品，布局的两款抗CD20×CD3双抗也处于研发领先地位，除了Mosunetuzumab，另一款基于“2: 1”的Fab结构形式(两个CD 20与一个CD3结合位点)的Glofitama也值得关注。

深耕血液肿瘤领域的艾伯维与Genmab达成合作后，获得由DuoBodyR开发平台研发的潜在“best in class”CD20×CD3双抗产品Epcoritamab（皮下注射给药）的共同开发权。

生物技术翘楚再生元拥有抗体药物开发全流程技术平台，依靠其Veloci-Bi双特异性抗体平台开发了全人源双抗Odronextamab（再鼎医药以1.9亿美元总金额获得大中华区开发权益）。

Xencor与强生达成全球合作，基于Xencor公司XmAb®双抗技术平台构建，共同开发商业化CD20×CD3双抗Plamotamab，致力于解决双抗开发中分子稳定性差、生产困难和体内半衰短的技术问题。

这些头部企业在全球以及国内赛道均处于领先梯队，此外还有IGM Bio开发IGM-2323和嘉和生物开发的高度差异化双抗GB261也已进入临床研究。

CD20 TCE双抗强势登陆—滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤临床需求

根据临床进展快慢，非霍奇金淋巴瘤(NHL)细分为惰性淋巴瘤(iNHL)和侵袭性淋巴瘤(aNHL)。I-IIIa级滤泡性淋巴瘤(FL)作为iNHL的常见亚型，占全部病例的70%。中国FL患者在NHL人群中的占比为6.28%，且发病率逐年增加。FL具有发展缓慢病程长和反复复发和进展的特点，临床治疗以延长缓解期和提高生存质量为主要目标。

因此临床研究中并不一味追求较高的ORR与CR指标，而是更看重PFS、DOR和TTP(进展时间)等长期疗效指标。

一线治疗—“王位”易主

*标红内容为2022 CSCO指南发生改变的部分

全球多中心、随机对照的Ⅲ期GALLIUM研究主要对比了奥妥珠单抗联合化疗方案（G-化疗组）和利妥昔单抗联合化疗方案（R-化疗组）诱导治疗初治FL患者的疗效。结果显示G-化疗组在改善无进展生存期(3年PFS率 80.0% vs 73.3%, HR=0.66, P=0.001)、降低疾病进展风险[进展/复发或死亡风险降低34%; 早期进展（POD24）风险降低46%和改善生存等方面均更优。

后线治疗—CAR-T地位不保

※药物疗效

※安全性

细胞因子风暴(CRS)是TCE双抗临床中最大的毒副作用，因此这类产品常通过降低CD3识别域的亲和力和封闭Fc效应功能，达到降低CRS发生率与严重程度的目的。

整体看来，4款双抗在剂量探索临床研究中多为低级别（1-2级），Mosunetuzumab与Glofitamab在II期推荐 (RP2D)剂量下，≥3级CRS发生率增加并不明显，更重要的是相比于CD19 CAR-T 治疗，CRS发生率与严重程度有明显降低（且临床中IL-6单抗或糖皮质激素使用率更低）。SAE发生率与大部分临床用药方案相近(CD19单抗52%、塞利尼索46%、CAR-T 46-52%和CD19 ADC药物 28%）。

小结

利用免疫系统的内在能量来靶向恶性细胞已经成为治疗各种癌症的一种既定模式，针对这一治疗策略设计出的创新药物层出不穷。

但是，前有比内卷更残酷的创新药大杀器登场(卫健委在多份文件中提出的肿瘤药物分级管理)，根据安全性、可及性和经济性等因素，分为限制使用级和普通使用级，凡是符合“药物毒副作用大、上市时间短和价格昂贵”三个特征之一的药物，都会被纳入限制使用级行列，这使得开出创新药处方的难度显著增加。

后有《Nature》再次针对具有争议性的阿尔茨海默症新药Aducanumab上市事件，发文评论，认为FDA是否应该修改“加速批准”(accelerated approval, AA)路径，以防将监管凌驾于科学之上，引起一系列的不良连锁反应。这些信号都在提醒我们，创新药只是玩概念已经不行了，靶点再新，药物疗效和安全性仅仅是非劣性，未来也是寸步难行。

CD20属于历久弥新的经典药靶之一，在第二常见的淋巴瘤亚型(FL)领域，经历三代产品迭代，单抗赛道竞争已经趋于白热化，而CD20×CD3双抗在iNHL后线治疗的早期临床数据已有看齐CAR-T疗法的水平，同时拥有更高的安全性，有望成为NHL后线治疗市场的有力竞争者。且CD20×CD3双抗的野心并不止于此，Mosunetuzumab在内的多款双抗药物均公布了进攻一线治疗的布局。

不过，CD20×CD3双抗赛道也并不完全是一条“康庄大道”，T细胞活化和重定向产品对结构设计的要求较高，否则会存在一些严重缺陷，例如募集具有“反作用”的CD3+T细胞亚群(包括初始/衰竭T细胞、调节性T细胞和其他CD4+T细胞等)。事实上，已经有这类产品的耐药性报道(Blincyto®)，由于CD3+ (各类成熟T细胞共同的表面标记）CD4+ CD25+ FoxP3+ 调节性T细胞(Treg)的激活与募集，可抑制T细胞增殖并阻碍CD8+介导的肿瘤细胞裂解，从而影响药物治疗前体B-ALL患者的疗效。

此外，设计思路进一步优化的双功能检查点抑制性T细胞接合器(CiTEs)、多重相互作用BiTE（SMITEs）和双亲和力再靶向蛋白(DART)等新型T细胞接合器概念也已在早期临床阶段得到验证，后浪的到来也会给CD20×CD3双抗的研发多增加几分变数。