科学家最新揭示一种与P53诱导耐药相关的新机制和靶点

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，2020年导致90万人死于癌症。以5-氟尿嘧啶为基础的化疗是结直肠癌的主要治疗方案。然而，化疗的效果还有待提高，很大程度上是由于耐药导致的复发和转移。I-III期患者化疗后复发率高达30%，IV期患者化疗后复发率高达65%。因此，迫切需要阐明化疗耐药的机制，并制定相应的治疗策略。

P53突变经常发生在许多癌症中。在结直肠癌中，大约50%的病例中发现了p53突变，这可能导致基因组不稳定，并调节肿瘤的发生和发展。P53突变在化疗耐药中的重要性也被报道在不同的癌症中，如结直肠癌和乳腺癌。靶向P53信号通路的关键因子挽救P53突变引起的化疗耐药已成为研究热点。

近日，来自国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医学院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer”的文章，该研究报道了一个与P53诱导耐药相关的新机制和靶点，并为精确治疗结直肠癌提供了相应的干预策略。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

在这项研究中，研究者首次证明并报道了富含亮氨酸的五肽重复蛋白(LRPPRC)是p53突变诱导化疗耐药的关键功能下游因子和治疗靶点。由于其RNA结合功能，LRPPRC可与多药耐药基因mdr1(Mdr1)特异性结合，增加mdr1基因的稳定性和蛋白表达。

在正常细胞中，化疗诱导的P53通过miR-34a抑制LRPPRC的表达，进而降低MDR1的表达。然而，当P53突变时，化疗诱导的P53/miR-34a/LRPPRC/MDR1信号通路的激活丢失。

此外，累积的LRPPRC和MDR1促进了耐药。最重要的是，棉酚-醋酸(GAA)最近被研究者的团队报道为LRPPRC的第一个特异性抑制剂。在p53突变的CRC细胞中，GAA有效地诱导了LRPPRC蛋白的降解，并减少了对化疗的耐药性。体内和体外实验表明，GAA和5-氟尿嘧啶(5FU)联合化疗可改善治疗效果。

P53/miR-34a/LRPPRC/mdr1通路调控化疗敏感性的模型

图片来源:  https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

总之，研究者证明MUT P53通过miR-34a/LRPPRC/MDR1信号通路诱导了化学反应。研究者还证实了5FU联合GAA治疗CRC的良好疗效。该研究为P53突变的CRC患者的精准治疗提供了一种新的潜在治疗策略。

参考文献

Yang Yang et al. Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer. Cell Death Differ. 2022 Apr 28. doi: 10.1038/s41418-022-01007-x.