康乃德汰劣留良？实为弃车保帅

同样是II期结果不尽如意，康乃德对CBP-201（IL-4Rα抗体）的计划是“作为战略重点，今年下半年开始全球临床3期”，而对CBP-307（S1PR1小分子）的计划却是“为 CBP-307 寻求合作伙伴”。经过分析CBP-307的管线价值及战略调整的原因，我们认为康乃德的行为并非汰劣留良，而是弃车保帅。

1.管线价值分析

2.战略调整的原因

3.结语

1   管线价值分析  

从竞争情况、II期结果和早期结构、PK、PD数据来分析。

竞争情况

和现有疗法相比的优势。和生物疗法相比，S1PR1药物具有免疫原性低、给药便利（口服）、安全性高、制造成本低和半衰期短的优势。S1P 调节剂可能特别适用于抗 TNF 难治性患者、患有关节炎、银屑病、多发性硬化等疾病的患者，以及禁忌使用抗TNF药物的情况。口服小分子药物中，JAK 抑制剂是竞争对手，它们已在抗TNF难治性患者中显示出疗效。然而，使用JAK 抑制剂面临感染和血栓形成等风险。S1PR 调节剂可能是具有更好安全性和独特作用机制的可以广泛使用的UC治疗药物。

同靶点同适应症竞争。目前S1PR1靶点药物中，只有ozanimod、etrasimod和CBP-307这3个药物披露了治疗UC的II期数据。ozanimod已获批UC适应症，etrasimod处于III期阶段，CBP-307暂时排在全球第三位。

图1 治疗UC的S1PR1靶点药物的全球竞争（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

II期结果

（1）争议焦点1

第一个争议焦点是——主要终点未达到。该试验的主要终点是“和安慰剂相比，CBP-307组的第12周改良Mayo评分较基线变化值”。

图2 试验主要终点（来源：康乃德官网）

该终点的意义是什么？据我国国家药监局药审中心发布的《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验技术指导原则》，及美国FDA的《溃疡性结肠炎治疗药物的临床试验终点设计指南》， “改良Mayo评分较基线变化值”属于“次要疗效指标”。

该终点的结果如何？和安慰剂相比，ozanimod组第8周完整Mayo评分较基线变化具有统计学差异，etrasimod组第12周完整和改良Mayo评分较基线变化均具有统计学差异， CBP-307组第12周完整和改良Mayo评分较基线变化却均无统计学差异。（注：完整Mayo评分含4个子评分——大便频率，直肠出血、内镜检查和医生整体评估（PGA），总分12分。改良Mayo评分含3个子评分，不含PGA，总分9分。美国FDA推荐使用改良Mayo评分。）

图3 S1PR1小分子治疗UC的Mayo评分较基线变化值结果，括号内为安慰剂组的数据（来源：资料1、2、3、4，丰硕创投整理）

CBP-307在完整/改良Mayo评分较基线变化值的疗效指标上弱于其他两个竞品。不过要注意，CBP-307的患者基线与ozanimod、 etrasimod的相差较大。CBP-307的患者中，亚洲人种占比较大，平均UC诊断时间最短，平均完整/改良Mayo评分、TNF治疗失败百分比均最小。关于UC分型， CBP-307组入组了直肠乙状结肠炎（20.8%）、左半结肠型（13.2%）、广泛结肠型 (13.2%)和全结肠型（11.3%）等分型的UC，几种分型的严重程度见下图。CBP-307组还有35.8%的患者未知UC分型，以及5.7%的患者属于其他型UC；而ozanimod入组了累及左侧结肠和广泛结肠的UC，比例分别为60% 和40%左右。（注：康乃德的CBP-307组 [共53人] 和安慰剂组 [共53人] 分别有19人和14人的 “UC 发病部位/严重程度”没有列出，故他们的“未知分型UC百分比” 分别为35.8%和 26.4%。）

图4 UC分型（来源：资料5，丰硕创投整理）

（2）争议焦点2

第二个争议是：“和安慰剂相比，CBP-307组的第12周临床反应百分比（改良Mayo评分）”的终点没达到。这也是一个次要疗效指标。

这个结果又该如何看待？首先，尽管基于改良Mayo评分，和安慰剂比，CBP-307的第12周临床反应百分比没有统计学差异，但是基于完整Mayo评分，这个指标是有统计学差异的，而且对应的数值及P值和ozanimod 的II期数据相近。具体如下：第8周时，ozanimod和安慰剂组的临床反应的百分比（完整Mayo评分）分别是57%和37%，P值为0.02。第12周时，CBP-307和安慰剂组的临床反应的百分比（完整Mayo评分）分别是52.8%和30.8%，P值为0.023。到III期的时候，ozanimod组的第10周临床反应百分比（改良Mayo评分）的数据好看很多（P＜0.001）。推测可能的原因有：①早期数据患者少，出现了小概率事件，影响了结果，III期评估的患者数量变多，出现了均值回归。②评估诱导治疗疗效的时间点延长了2周。BMS发表的ozanimod治疗UC 2期试验结果中提到，选择用于评估诱导治疗疗效的第 8 周时间点对于靶向淋巴细胞运输的药物可能不够长，并在3期试验中把该时间点改到第10周。尽管CBP-307将来的试验设计不太可能会延长时间点（因为目前评估诱导治疗疗效的时间点通常8-12周，CBP-307的II期已采用12周），不过从增加评估患者数量的角度来看，将来到III期，CBP-307组的该项疗效指标还是有变好的潜能的。

图5 S1PR1小分子治疗UC的临床反应百分比结果，括号内为安慰剂组的数据（来源：资料1、2、3、4，丰硕创投整理）

其次，在“第12周临床反应百分比（改良Mayo评分）”指标上，CBP-307组改善的趋势是有的，和安慰剂组的差值为18.2%，与etrasimod的改善幅度（18.9%）相近，只是CBP-307和安慰剂组间的P值差一点（P=0.064）。未来也有可能随着评估患者数量增加出现统计学差异。

（3）主要疗效指标结果比较

根据我国国家药监局药审中心发布的《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验技术指导原则》，3期试验可采用单一主要终点——达到临床缓解（即同时达到症状缓解和内镜缓解）的受试者比例，也可采用共同主要终点：达到症状缓解的受试者比例和达到内镜缓解的受试者比例。

根据美国FDA的《溃疡性结肠炎治疗药物的临床试验终点设计指南》，3期试验可用的主要终点有“基于完整/改良Mayo评分定义的临床缓解”。

下面我们主要看临床缓解相关数据。

图6 S1PR1小分子治疗UC的临床缓解百分比结果，括号内为安慰剂组的数据（来源：资料1、2、3、4，丰硕创投整理）

和安慰剂相比，CBP-307组第12周临床缓解百分比（无论是基于完整Mayo评分还是改良Mayo评分）具有统计学差异。进一步比较三个药物在该指标上与安慰剂的差值，可以看到，基于完整Mayo评分，第8周时，ozanimod与安慰剂的差值为10%；第12周时，CBP-307与安慰剂的差值为13.1%。基于改良Mayo评分，第10周时，ozanimod与安慰剂的差值为12.4%；第12周时，etrasimod与安慰剂的差值为24.9%，CBP-307与安慰剂的差值为18.7%。在中美两国官方认定的主要疗效指标上，CBP-307的12周疗效算中规中矩，继续往后推进，还是有潜力获得监管批准的。

（4）安全性比较

图7 S1PR1小分子的安全性结果，括号内为安慰剂组的数据（来源：资料2、3、4，丰硕创投整理）

从“药物相关3级或以上TEAE”、“药物相关严重TEAE”、“TEAE导致停药”、“特别感兴趣的 TEAE”的数据来看，CBP-307 在中度至重UC患者中通常具有良好的耐受性。

结构、PK、PD比较

2期数据显示，CBP-307在主要疗效指标上的治疗潜力尚可以。我们回过头去比较它更早期的结构、PK、PD数据。CBP-307的半衰期长度介于ozanimod和etrasimod之间，它和etrasimod一样，都作用于S1PR1/4/5，且从药物作用机制看（降低血液和淋巴循环中的淋巴细胞数目），CBP-307降低淋巴细胞数目的效果较理想。从这几点看，CBP-307不存在明显的结构、PK、PD问题。

图8 S1PR1小分子的结构、PK、PD比较（来源：资料3、6，丰硕创投整理）

小结：S1PR1靶点治疗UC已得到验证。和生物疗法及JAK小分子相比，S1PR1药物具有一定的优势。CBP-307目前全球进度第三。和两个领先的同靶点竞品相比，在主要疗效指标上，CBP-307的12周疗效算中规中矩，安全性方面，具有良好的耐受性，且不存在明显的结构、PK、PD问题，不过在“改良Mayo评分较基线变化值”这个次要疗效指标上，似乎弱于另外2个竞品，不知是否受基线影响。总体而言，继续往后推进，还是有潜力获得监管批准的。

2   战略调整的原因  

（1）公司现状

康乃德目前进展最快的管线处于II期阶段，预计今年下半年开启更烧钱的III期。据康乃德2021年报，2021年研发费用为5.18亿人民币，账上现金与现金等价物仅剩17.07亿人民币，现金流紧张。那么康乃德再融资难不难呢？其实有点难。一方面，两条核心管线（IL-4Rα抗体、S1PR1小分子）的进展不算顺利（公布IL-4Rα抗体II期结果，股价大跌58%，公布S1PR1小分子II期topline结果，股价再跌58%），另一方面，截止2022年5月2日，康乃德的市值为1.02亿美元，要融到一年的研发费用的话（以2021年研发费用为参照），那么股东的股权将被稀释75%。基于公司需要烧钱，而现金流紧张，再融资有难度的现状，康乃德在两条管线中只择其一作为战略重点在情理之中。

（2）市场考量

IL-4Rα抗体的成功例子Dupixent于2017年上市，2021年销售额已达52.5亿欧元（55.32亿美元），同比增长52.7%。赛诺菲于2022年3月将Dupixent的最高销售目标提高到130亿欧元（137亿美元）。

S1PR1小分子Zeposia（ozanimod）于2020年获批治疗多发性硬化症，于2021年5月获批治疗UC。其2021年销售额为1.34亿美元。Evaluate Pharma 分析师预测，该产品的销售额将在 2024 年达到 16 亿美元，BMS 管理层预计销售峰值将达到50亿美元。

相比之下，IL-4Rα抗体的想象空间更大。

（3）竞争格局考量

IL-4Rα抗体治疗AD的全球竞争上，进度最快的是赛诺菲的Dupixent，紧接着的是进度十分接近的康乃德CBP-201和康诺亚CM-310，都完成了II期试验。S1PR1小分子治疗UC的全球竞争上，CBP-307排世界第三，II期试验才刚公布topline结果，第一名已上市，第二名etrasimod的部分III期试验已完成。和IL-4Rα抗体CBP-201的竞争格局相比， CBP-307的竞争格局更差一些。

 结语 

基于公司需要烧钱，而现金流紧张，再融资有难度的现状，结合IL-4Rα抗体的想象空间更大，竞争格局更好的特点，康乃德目前选择IL-4Rα抗体CBP-201作为战略重点。从管线本身的价值来看，S1PR1小分子CBP-307继续往后推进，还是有潜力获得监管批准的。CBP-307还在继续2期UC试验维持治疗和安全性随访。52周的结果有助于进一步判断CBP-307的疗效，可关注。

顺便一提，另一个在研S1PR1小分子etrasimod目前由辉瑞和云顶新耀共同开发，云顶新耀拥有在大中华区和韩国开发、生产和商业化etrasimod的独家权利。2022年3月，辉瑞宣布，在一项为期52周的研究（ELEVATE UC 52）中，与安慰剂相比，接受etrasimod 治疗的患者在第12周和第52周临床缓解的协同主要终点方面均取得了统计学显著性改善。在第12周和第52周时，所有关键次要终点均显示出统计学显著改善。该药物的安全性特征与之前的研究（包括2期OASIS试验）一致。云顶新耀正在亚洲进行etrasimod治疗中重度溃疡性结肠炎的3期临床研究，预计将于2023年完成入组。云顶新耀和辉瑞的etrasimod值得关注。

参考文献

1. DOI: 10.1056/NEJMoa1513248

2. DOI: 10.1056/NEJMoa2033617

3. https://investors.connectbiopharm.com/node/7196/pdf

4. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.10.035

5. https://www.drugwatch.com/

6. DOI: 10.1007/s40265-021-01528-8

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