免疫检查点抑制剂的市场

前言

免疫检查点是在免疫细胞上表达的调控免疫激活程度的一些分子，在机体免疫反应中充当“刹车”的作用，而免疫检查点抑制剂则是与其结合来撤掉免疫反应的“刹车”功能。     T细胞是参与肿瘤-免疫循环过程的重要免疫细胞，在体内与靶细胞特异性结合后通过破坏其细胞膜实现杀伤效果，而T细胞的行为主要受控于表面兴奋性和抑制性受体，兴奋性受体在受到刺激后，会激活T细胞，增强其杀伤能力，但目前还处于研究阶段，暂无上市药品；而抑制性受体在受到外界刺激后，则会减弱T细胞的攻击力，目前上市及在研的免疫检查点抑制剂药物主要围绕抑制性受体进行展开。  

作者 | 子渊

全球已上市免疫检查点抑制剂药物

CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床应用上取得了成功，其中靶向 CTLA-4 的单抗最早上市，是全球第一个免疫检查点抑制剂药物，随后在 2014 年首款 PD-1 单抗获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，后续全球多款免疫检查点抑制剂接连上市，肿瘤免疫治疗大门从此打开。

截至 2022 年 3 月，全球范围内共有 19 款靶向 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的单抗药物，其中 PD-1/PD-L1 占比约 90%，已逐渐形成靶点垄断局势。2022 年 3 月，由靶向 LAG-3 的 Relatlimab 与纳武利尤单抗的组成的复合制剂 Opdualag 获 FDA审批上市，免疫检查点抑制剂迎来新靶点成员。

图1 全球上市的免疫检查点抑制剂药物基本情况(来源：Pharm Snap)

全球首个获批上市

免疫检查点抑制剂类药物:CTLA-4单抗

CTLA-4单抗作用机理：CTLA-4 最初并不在细胞表面表达，而是存储在细胞内，当抗原与 T 细胞受体结合后，CTLA-4 在细胞表面进行表达并抑制 T 细胞活化，其持续性表达有利于血液肿瘤和实体瘤的生长，而 CTLA-4 抗体则用于阻止 CTLA-4 和其配体(CD80 和 CD86)结合来阻断 CTLA-4 发挥功能。

以 CTLA-4 作用机制为技术基础，百时美施贵宝(BMS)于 2011 年上市全球首款CTLA-4单抗——Ipilimumab(Yervoy)，其在研适应症主要有黑色素瘤、非小细胞肺癌和间皮瘤等。但由于毒副作用及有限的单药疗效，Yervoy 在上市后并没有掀起太大的风浪。转机出现在 Opdivo + Yervoy 联用方案的提出，数据显示对于BRAF 野生型晚期黑色素瘤，联用方案取得了更高的客观缓解率(ORR=61%)，与单药效果相比具有统计学显著差异，并于 2015 年获得 FDA 审批，双免疫疗法的上市使得 Yervoy 的销量获得明显增长。

图2  2012- 2021年Yervoy年销售额及变化率(来源：百时美施贵宝官网)

PD-1/PD-L1国内市场情况

PD-1/PD-L1抑制剂作为高效的广谱抗肿瘤药物，在抗肿瘤历史上具有划时代意义,自2014年O药率先在日本上市起就在全球肿瘤药物市场上迅速渗透放量，2014- 2018 年年复合增长率达到 283.5%，2020年全球四个主要 PD-1/PD-L1产品K药、O药、T药和I药销售额超260亿美元，国内四大国产 PD-1 净销售额近 100 亿人民币，目前基于PD-1/PD-L1 更多适应 症和联合用药正在高速有序推进当中，未来这一产品的渗透率会进一步增加，销售额还会持续增长。

图3  2021年国内PD-1/PD-L1销售额（来源：浦银国际）

截至目前 NMPA 共批准了 13 款 PD-1/PD-L1 产品，涉及 11 个癌种，44 个适应症。目前国产9款 PD-1/PD-L1 产品获批，7款 PD-1 分别是君实生物(特瑞普利单抗)、信达生物(信迪利单抗)、恒瑞医药(卡瑞利珠单抗)、百济神州(替雷利珠单抗)，复星医药(斯鲁利单抗)、康方生物(派安普利单抗)和 誉衡药业(赛帕利单抗)，2 款 PD-L1 产品是康宁杰瑞/先声制药(恩沃利单抗)和基石药业(舒格利单抗)。其中卡瑞利珠单抗以 8 项适应症领先，替雷利珠单抗 5 项适应症，信迪利单抗和特瑞普利单抗 各 4 项适应症，舒格利单抗 2 项适应症，派安普利单抗和赛帕利单抗各 1 项适应症，恩沃利单抗 1 项适 应症。国内共获批 4 款海外 PD-1/PD-L1 产品，2 款 PD-1 产品分别是默沙东(8 项适应症)、施贵宝(6 项适应症)，2 款 PD-L1 产品分别是罗氏(4 项适应症)和阿斯利康(2 项适应症)产品。

图4 PD-1/PD-L1国内获批适应症数量(来源：浦银国际)

下一代免疫检查点抑制剂靶点：

LAG-3/TIM-3/TIGIT

免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗领域的热门焦点，但仍有大批药物处于临床试验阶段，其中不乏 LAG-3、TIM-3和TIGIT等下一代靶点抗体药物，因此预计其在未来5到 10年内有望改变目前市场的单调格局。

LAG-3靶点：活化 T 细胞表面高表达的 LAG-3 与肿瘤自身表达的 LAG-3 配体相结合来抑制T细胞功能从而实现免疫逃逸。全球首款 LAG-3 抗体瑞拉利单抗(Relatlimab)于 2022年在美国获批，与纳武利尤单抗联合用药治疗黑色素瘤，这是 CTLA-4、PD-1/PD-L1 药物获批以来，首款新类型免疫检查点靶标的药物。同时 BMS 的试验数据表明，Relatlimab 在有效撤掉免疫细胞的“刹车”时并不会引发不良副作用。LAG-3 作为新生代靶点，共有 23 款药物处于临床试验阶段。

TIM-3/TIGIT靶点：TIM-3 抗体暂无上市药物，其中诺华的 MBG-453 和葛兰素史克的 TSR-022 进展最快均处于III期临床试验阶段，分别用于治疗白血病和非小细胞肺癌。与 TIM-3 状况类，TIGIT 靶点也暂无上市药物，但已有四款进展到III期临床。

图5 左：TIGIT、LAG-3及TIM-3 靶点临床试验进展状况；右：III期临床试验中药物靶点占比情

况(来源：Pharm Snap、DeepTech)

结语

从全球范围来看，免疫检查点抑制剂领跑企业将持续保持优势，例如百时美施贵宝和默沙东等，并且从目前发展状况来看，部分靶点研发赛道相对拥挤，仍需对新靶点进行研发布局。尽管前期起步阶段中国短暂落后于其他国家，但中国相关公司目前已在新靶点进行布局，在种类上对免疫检查点抑制剂类药物进行丰富。

从产业端来看，中国免疫检查点抑制剂行业起步相对较晚，目前仍处于初期发展阶段，近几年因为政策利好的因素，中国创新型药企发展快速，多种PD-1/PD-L1抗体药相继完成上市，打破市场上外企垄断的局面。随着国产抗体药成功上市，中国免疫检查点抑制剂市场规模不断扩大，预计将很快突破千亿人民币市场，上市药物数量已经赶超美国，预计在未来将有希望更改市场格局。

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