肾结石病理生理学的最新进展

Review

Kidney Int

. 2009 Mar;75(6):585-95.

 doi: 10.1038/ki.2008.626. Epub 2008 Dec 10.

Recent advances in the pathophysiology of nephrolithiasis 

肾结石病理生理学的最新进展

近10年来，尿酸结石和钙结石的发病机制取得了重大进展。这些进展使我们进一步了解了尿酸肾结石和代谢综合征之间的致病联系、产草酸杆菌在草酸钙结石形成中的作用、 Slc26a6缺失小鼠中的草酸盐转运、兰德尔斑块作为前体的潜在致病作用用于草酸钙肾结石，并有肾小管晶体潴留的作用。有了这些进展，我们可以瞄准新药的开发，包括（1）胰岛素增敏剂；(2) 用O. formigenes进行益生菌治疗、重组酶或工程菌；(3) 通过增加阴离子转运蛋白活性 (Slc26a6)、肠腔活性非吸收剂或草酸盐结合剂来上调肠腔草酸盐分泌的治疗；(4) 防止兰德尔斑块和/或肾小管晶体粘连形成的药物。

草酸钙是美国最常见的肾结石疾病类型，已显示在 70-80% 的肾结石人群中发生。1在未经治疗的受试者中，复发性草酸钙结石的患病率逐渐增加，10 年内复发率接近 50%。2目前，一般人群中肾结石病的终生风险超过 6-12%。3 , 4在 21 世纪的最后 25 年，肾结石病的患病率在性别和种族方面都有所增加。4尽管肾结石肾结石被认为是一种急性疾病，但越来越多的证据表明，肾结石是一种导致终末期肾病的全身性疾病。5 – 7它还与高血压、冠状动脉疾病、13、14代谢综合征 (MS)、和糖尿病的风险增加有关。未经治疗的肾结石是一种复发性疾病，10 年内患病率为 50%。2肾结石一直是一个突出的问题，给人类健康带来了沉重的负担，是国家一笔可观的财政支出。2005 年，根据住院和门诊索赔，估计这种疾病的花费超过 21 亿美元。开发新药的新策略在很大程度上受到这种疾病发病机制及其分子遗传基础的复杂性的阻碍。我们对这些潜在的病理生理机制的进一步了解将是开发更有效的预防和治疗措施的关键步骤。

尿酸结石形成的病因机制

尿酸 (UA) 结石发展的三个主要因素是低尿量、酸性尿液 pH 值和高尿酸尿。然而，异常酸性尿液是 UA 结晶的主要决定因素。UA 结石形成的病因机制多种多样，包括先天性、获得性和特发性原因。26 UA 肾结石最常见的原因是特发性。在最初的描述中，创造了“痛风素质”一词。27特发性 UA 肾结石 ( IUAN ) 的临床和生化表现不能归因于先天性代谢异常 26、28、29或继发性原因，例如慢性腹泻、30剧烈体育锻炼、31和高嘌呤饮食。

尿酸的物理化学特性

在人类和高等灵长类动物中，UA 是嘌呤代谢的最终产物。由于缺乏将 UA 转化为可溶性尿囊素的肝酶尿酸酶，它们的血清和尿中 UA 水平明显高于其他哺乳动物。33通常，尿 UA 溶解度限制在 96 mg/l。在尿 UA 排泄量为 600 mg/天的人体中，这通常应超过溶解度和沉淀敏感性的极限。34此外，尿液 pH 值是 UA 溶解度的另一个重要因素。UA 是一种弱有机酸，电离常数 (pKa) 为 5.5。35 , 36因此，在尿液 pH 值低于 5.5 时，泌尿环境变得过饱和，含有微溶、未解离的 UA，沉淀形成UA结石（ 图1 ）。

图1 尿酸结石形成的物理化学方案。

尿酸性肾结石和代谢综合征的流行病学

MS 是增加 2 型糖尿病 (T2DM) 和动脉粥样硬化性心血管疾病风险的特征的集合。在一项回顾性分析中，达拉斯的一项结石登记最初显示 IUAN 患者的 MS 特征的患病率很高，从而确定 IUAN 患者具有与 MS 相似的特征。大量流行病学研究表明，肥胖、体重增加和 T2DM 与肾结石风险增加有关。39 , 40尽管样本量很大，但这些研究中并未报告结石成分。该中心首次报道了 UA 结石作为 T2DM 中发现的主要结石成分的高患病率。此外，最近的回顾性和横断面研究表明，肥胖和 T2DM 患者中 UA 结石的患病率增加。然而，T2DM 和更高的体重指数被证明是肾结石的独立危险因素。

特发性尿酸性肾结石中低尿 pH 值的病理生理学

大约 40 年前就描述了 UA 结石形成中尿液 pH 值低的代谢缺陷。45有缺陷的氨生成或排泄被认为是一种可能的致病机制。初步研究显示谷氨酰胺代谢异常，导致谷氨酰胺向α-酮戊二酸的转化受损，从而导致肾铵减少。   NH+4) 排泄，未得到进一步调查的支持。46 – 49然而，机制研究表明，导致尿液 pH 值异常低的两个主要因素是缺陷的组合。   NH+4排泄和增加的净酸排泄（NAE）。

铵排泄不良

在正常情况下，使用高容量缓冲液氨（pKa 9.2）可以保持紧密的酸碱平衡，它可以有效地缓冲大部分质子，而剩余的质子则被可滴定酸缓冲。这个过程有助于维持正常的尿液 pH 值。相比之下，有缺陷的   NH+4IUAN 中的排泄需要尿液主要通过可滴定酸来缓冲以维持这种平衡，从而促进酸性尿液 pH 值并提供高度有利于 UA 沉淀的环境。 图 2 ）。

图 2 尿酸化的机制。

 仅增加酸的产生可能不足以引起异常酸性尿液，因为排泄的酸被尿液缓冲液中和。有缺陷的证据   NH+4IUAN 患者在固定的代谢饮食下提供排泄。因此，IUAN 人群中过度酸性的尿液 pH 值与环境因素无关，但部分与这些受试者的较高体重有关。次品   NH+4通过给予急性酸负荷进一步探索了这些受试者的生产，这放大了产氨效应 ( 图 3 ）。在随机饮食的 IUAN 患者中也发现了类似的发现。此外，研究表明，在正常人中，尿液 pH 值和   NH+4/ NAE比率随着 MS 特征的增加而下降，表明肾氨生成和低尿 pH 值可能是一般 MS 的特征，而不是 IUAN 特有的。

图 3 急性酸负荷 

先前发表于 Sakhaee等人。21 几项研究提供了支持 UA 肾结石、肥胖和胰岛素抵抗之间关系的证据外周胰岛素抵抗、尿液 pH 值和   NH+4, 首次在 IUAN 患者中使用高胰岛素-正常血糖钳夹技术得到证实。24这些研究支持胰岛素抵抗在泌尿系统受损中的潜在作用   NH+4排泄和低尿酸碱度。胰岛素受体在肾单位的不同部分表达。此外，体外研究表明，胰岛素在肾氨生成中具有刺激作用。此外， NH  +4分泌受钠-氢交换器NHE3调节。由于 NHE3 在运输或捕获   NH+4在肾小管腔中，胰岛素抵抗可能导致肾功能不全   NH+4排泄。另一种可能的机制可能是通过用循环游离脂肪酸代替谷氨酰胺进行底物竞争，谷氨酰胺在 MS 中增加，从而减少近端肾小管细胞对谷氨酰胺的利用和肾氨生成。57

增加净酸排泄

NAE 升高可能是由于内源性酸产生增加或由于饮食影响（例如低饮食碱或增加富含酸食物的消耗）所致。36比较固定、低酸灰分饮食受试者的代谢研究表明，与对照组相比，IUAN 患者的 NAE 更高，这表明 IUAN 的内源性酸产生可能会增加34 ( 图 4 ）。此外，任何给定的尿硫酸盐（酸摄入的替代标志物）的尿 NAE 在 T2DM 患者中往往更高。22这些研究还暗示，导致 NAE 增加的病理生理机制与肥胖/胰岛素抵抗有关。支持这种相关性的其他研究表明，随着体重增加和体表面积增加，有机酸排泄增加。这些推定的有机阴离子的性质及其与肥胖和/或 UA 结石的联系尚未得到充分研究。

图 4 净酸排泄 净酸排泄量 = NH 4 + + TA - (HCO 3 - + Cit)。

肾脂毒性的潜在作用

在标准代谢条件下，当热量摄入和热量利用平衡良好时，甘油三酯会在脂肪细胞中积累。60 , 61这种紧密平衡中的不平衡导致脂肪向非脂肪细胞组织积累。61这种脂肪重新分布过程称为脂毒性，通常会影响心肌细胞、胰腺β细胞、骨骼肌细胞和实质肝细胞等组织。 细胞损伤主要是由于非酯化脂肪酸及其有毒代谢物（包括脂肪酰基辅酶A、二酰基甘油和神经酰胺）的积累。已经表明，脂肪再分布伴随着胰岛素敏感性受损、心脏功能障碍、65和脂肪性肝炎。人们对肾脏脂毒性在肾脏疾病发病机制中的作用产生了浓厚的兴趣。些研究揭示了肥胖、肥胖引发的 MS 和慢性肾病之间的机制联系。其他研究表明，甾醇调节元件结合蛋白可能在肾脏脂肪积累和损伤中发挥作用。目前，没有足够的数据表明肾脂毒性是否会影响内源性酸的产生并减少肾氨生成，从而导致异常酸性尿液。 根据上述信息，人们可能会提出一种三打击机制来促进低尿 pH 值和 UA 结石形成的倾向。 第一种机制与膳食酸摄入过多和/或内源性酸产生增加有关。 然而，仅此一项可能不足以降低尿液的 pH 值。 因此，第二种机制与缺陷有关   NH+4排泄。这两种缺陷共同降低了尿液的 pH 值，足以将尿酸盐转化为未解离的 UA。这对于 UA 结石的形成是必要的，但还不够。最后，UA 沉淀的抑制剂或促进剂的存在可能在触发 UA 结石形成中起作用。

草酸钙肾结石

虽然它影响两性，但草酸钙肾结石通常发生在男性多于女性。在草酸钙结石形成中，尿草酸和尿钙同样有利于提高尿草酸钙过饱和度。75 8-50% 的肾结石形成者会出现高草酸尿症。76 – 78高草酸尿症的主要病因可分为三组：(1) 草酸盐合成途径代谢的先天错误导致草酸盐产生增加，(2) 饮食中富含草酸盐的食物提供的底物增加或其他草酸盐前体，和 (3) 增加肠道草酸盐吸收。1通过对产草酸杆菌(OF)的研究，以及假定的阴离子转运蛋白Slc26a6 81 作为治疗原发性高草酸尿症的潜在工具的作用，我们对草酸盐代谢的病理生理机制的认识在过去十年中有了显着进步。

草酸盐的物化性质

人血清草酸盐浓度范围为 1 至 5 μM，然而，由于肾脏对水的重吸收，其浓度在尿液中高出 100 倍。在生理 pH 值下，草酸盐会与钙形成不溶性盐。由于草酸钙在水溶液中的溶解度在 pH 值为 7.0 时限制在大约 5 mg/l，假设正常尿量范围在 1 至 2 l/天且正常尿草酸盐排泄量小于 40 mg/天，正常尿液中的草酸钙通常是过饱和的。然而，在正常情况下，血液中的草酸钙是不饱和的。正如在原发性高草酸尿症和肾功能不全的患者中所见，当血清草酸盐浓度增加到 30 μM 以上时，血液中的草酸钙变得过饱和。84在血浆中，草酸盐与蛋白质没有显着结合，并被肾脏自由过滤。最近的一项研究报告说，在提高草酸钙过饱和度方面，尿钙与尿草酸一样重要。 

草酸盐稳态

肝脏生产

在哺乳动物中，草酸盐是肝脏代谢的终产物。79肝脏产生草酸盐的主要前体是肝脏过氧化物酶体内的乙醛酸代谢。这种代谢转化是由酶丙氨酸-乙醛酸转氨酶介导的。正常情况下，乙醛酸向乙醇酸和甘氨酸的代谢决定了乙醛酸向草酸的转化。乙醛酸也被 D-甘油酸脱氢酶代谢为乙醇酸，该酶具有乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶活性。85丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶和乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶缺乏的先天性代谢错误会导致草酸过量产生，从而导致 1 型和 2 型原发性高草酸尿症。79 , 81, 85草酸盐代谢的其他几种代谢前体，包括抗坏血酸、果糖、木糖和羟脯氨酸的分解，也被认为是有罪的。然而，在正常生理情况下，它们对草酸盐产生的影响尚未被完全接受。

肠道吸收

饮食中草酸盐的摄入对尿中草酸盐的排泄很重要。草酸盐的估计摄入量在 50 至 1000 毫克/天之间。富含草酸盐的食物主要包括种子，例如来自热带可可树的巧克力，以及多叶植物，包括菠菜、大黄和茶。接近 45%，饮食草酸盐对尿草酸盐排泄的贡献已被证明远高于先前描述的。90此外，由于肠道草酸盐吸收率介于 10% 和 72% 之间，草酸盐吸收与膳食草酸盐摄入量之间的这种关系并未显示为线性关系。 在人类中，参与草酸盐吸收的确切肠段尚未确定。间接证据表明草酸盐吸收发生在整个小肠的大部分区域。这被认为是吸收的主要百分比发生在摄入富含草酸盐的食物后的前 4-8 小时内。91 - 93这一推论是根据报道的从胃到结肠的 5 小时肠道转运时间得出的。然而，也有人提出结肠也可能参与草酸盐的吸收，但程度较轻。93此外，细胞旁肠道草酸盐通量被认为发生在小肠的早期段，这主要是由于与血液相比，肠腔内的负电位和较高的腔内草酸盐浓度。94

假定的阴离子交换转运蛋白 Slc26a6 的作用

最近，假定的阴离子交换转运蛋白 Slc26a6 已被证明与肠道草酸盐转运有关。82 Slc26a6 在十二指肠、空肠和回肠等小肠各段的顶端部分表达。它也可以在大肠中找到，但比例较小。95 使用 Ussing 室技术进行的体外研究表明，在 Slc26a6 靶向失活的小鼠中，有缺陷的净草酸盐分泌。96此外，在控制草酸盐饮食的 Slc26a6 缺失小鼠体内研究报告，尿草酸盐排泄量高，血浆草酸盐浓度增加，粪便草酸盐排泄减少。96在无草酸盐饮食平衡 7 天后，尿草酸盐排泄、血浆草酸盐浓度和粪便草酸盐排泄的差异被消除。这些发现表明，Slc26a6 缺失小鼠中草酸盐净分泌的减少增加了草酸盐的净吸收，提高了血浆草酸盐浓度，从而增加了尿中草酸盐的排泄。该研究得出结论，Slc26a6 阴离子交换剂在尿草酸盐排泄中具有关键作用。96这些结果也与膀胱结石和肾脏中的 Yasue 阳性晶体有关。用 Yasue 染色对肾脏标本进行染色显示在腔皮质集合管中存在双折射晶体沉积物，并且在最小程度上在内部髓质集合管 (IMCD) 中存在双折射晶体沉积物。在肾盂和膀胱中发现了草酸钙结石。肾小管上皮细胞被淋巴细胞浸润和扭曲的形态所包围。然而，与特发性草酸钙结石形成者的肾脏不同，在髓质间质空间中未发现异常。

O. formigenes的作用

据报道，在许多其他细菌中，包括迟缓真杆菌、粪肠球菌、乳杆菌、嗜热链球菌和婴儿双歧杆菌，OF 可以降解草酸盐。 OF 最初是在反刍动物中分离出来的，此后在许多动物物种和人类中都被发现。然而，在婴儿期没有发现 OF。大约 6-8 岁时，肠道会被这种细菌定植。它在以后的几年中减少，可能仅在 60-80% 的成年人的粪便中发现。99 OF 是一种革兰氏阴性专性厌氧微生物，主要利用草酸盐作为细胞生物合成的能量来源。100通过这个电生成过程，草酸盐通过草酸盐-甲酸盐逆向转运体进入草酸杆菌。然后它利用自己的酶、甲酰辅酶A转移酶和草酰辅酶A脱羧酶，将草酸转化为甲酸和CO 2。101在这个过程中，一个质子被利用并由于电池的碱度而产生化学梯度。这些过程产生的电化学梯度有助于质子进入和 ATP 合成 ( 图 5 ）。

图 5 产酸草酸杆菌 中的草酸盐分解代谢和能量守恒。 OF 定植的临床重要性主要建议用于复发性草酸钙肾结石患者，肠道高草酸尿症患者，囊性纤维化患者。对尿石症和囊性纤维化患者的研究表明，长期使用抗生素可能会消除 OF 的肠道定植，并可能不可逆地破坏这些细菌。最近，一项针对 274 名复发性草酸钙结石患者和 259 名年龄和性别匹配的正常受试者的病例对照研究表明，结石形成者中 OF 的患病率显着降低。在这项研究中，17% 的结石形成者对 OF 呈阳性，而在正常受试者中为 38%。这种关系随着年龄、性别、种族、民族背景、地区和抗生素使用而持续存在( 图 6 ）。

图 6 复发性草酸钙肾结石和非结石形成者粪便中的产草酸杆菌 

先前作为从考夫曼等人获得的信息的修改发布。 OF的定植可能受饮食草酸盐摄入的调节。这已在动物模型中显示，其中尿草酸盐的显着减少是由于施用或 OF 定植的上调所致。 102 , 109 最近使用 Ussing 室法在啮齿动物 体内 发现，OF 在草酸盐代谢中的作用不仅取决于其降解肠腔草酸盐或降低黏膜至浆膜草酸盐通量的能力，还取决于就其刺激净肠道草酸盐分泌的能力而言。 110 鉴于这种实验设计，草酸盐净分泌增加不能用跨上皮草酸盐梯度来解释。有人可能推测 OF 与粘膜上皮细胞相互作用，增强管腔草酸分泌。 这些动物实验的结果最近已被转化为人类疾病。 在 1 型原发性高草酸尿症患者、肾功能正常的受试者和慢性肾功能不全的患者中进行的一项此类研究报告，口服 OF 后尿草酸减少。 80 使用OF的主要缺点是（1）缺乏对草酸钙肾结石形成者和肠道高草酸尿症患者（如囊性纤维化患者或胃肠道旁路手术患者）的大型、长期、对照研究；(2) 对 OF 给药的可变反应；(C) OF 在完全利用其主要营养源草酸盐方面的寿命很短。未来的长期研究和目标药物的开发通过刺激 Slc26a6 上调肠道草酸盐分泌提供 OF 的酶产物以使其具有持久的草酸盐降解能力，提供不完全依赖于草酸盐的工程菌养分的基质，

肾脏排泄

肾脏在草酸盐排泄中具有重要作用。随着肾功能受损，血浆草酸盐浓度逐渐升高并导致肾损伤。最终，随着进一步的损害，血浆草酸盐浓度会出现强烈的峰值，超过其在血液中的饱和度，从而增加全身组织草酸盐沉积的风险。最近已经证明，Slc26a6 也在近端肾小管111的顶端部分表达并影响各种顶端阴离子交换剂的活性。112在 Slc26a6-null 小鼠中，Cl-草酸盐交换活性被完全抑制，Cl-/OH- 和 Cl-/HCO3 的活性显着降低。然而，这种假定的阴离子转运蛋白在草酸钙结石形成中的重要性尚未完全阐明。

兰德尔在草酸钙结石发病机制中的斑块

已经提出了几种形成钙结石的机制。首先，有人提出，成石盐的过饱和度增加是肾单位腔内均质成核过程的原因。这个过程，随后是晶体生长，最终导致远端肾单位阻塞。其次，有人提出肾小管腔中的晶体形式粘附在管腔肾小管细胞上。这种粘附然后诱导肾细胞损伤，导致形成与过饱和的泌尿环境相互作用并导致晶体生长的固定核。这些过程都导致肾单位阻塞并因此导致肾小管内钙化。然而，肾单位中固定和自由晶体生长附件的理论尚未被完全描述为肾结石形成的机制。与肠旁路和胱氨酸患者一样，如果在 Bellini 导管的开口处出现管腔内晶体栓附着，则该矿物栓可能会突出到小花萼，导致结石生长。 Alexander Randall 博士是第一个认为管腔内堵塞在肾结石形成者中很少发生的人。 相反，他认为间质磷酸钙沉积物是最初的病灶，将尿晶体锚定在肾乳头的正常尿路上皮细胞下方。上覆尿路上皮的侵蚀使这些沉积物（称为斑块）暴露于过饱和的尿液中，然后传播草酸钙结石。他发现这些病变是间质性的，而不是腔内的，并且没有任何炎症反应。他还表明，这些沉积物主要存在于管状基底膜下方和间质胶原蛋白中。兰德尔的假设主要是有争议的，因为它是在尸体肾脏标本中进行的，而不是在目标肾结石形成人群中进行的。 然而，他的主要发现是在肾盂中生长的一块小石头，它附着在肾乳头中发现的钙斑块上。

间质斑块的特征

兰德尔的初步观察最近随着现代技术的发展而发展，以确定矿物成分。这些技术已被用于表征附着在这些斑块上的晶体的性质，并开发了新技术来可视化肾结石患者体内的兰德尔斑块。115 , 116对 5000 多块石头的分析表明，间质斑块的主要矿物成分主要是碳磷灰石。然而，在较小程度上发现了无定形碳酸钙、尿酸氢钠和尿酸。另一项利用μ -CT 的研究确定，被草酸钙包围的磷灰石晶体是兰德尔斑块的主要矿物成分。 首次表明，与接受内窥镜评估的非结石形成者相比，肾结石患者更频繁地出现兰德尔斑块。119此外，发现钙结石患者的代谢异常与斑块数量之间存在关系。120这项研究的结果是使用数字视频和内窥镜技术来准确估计 Randall 斑块在钙结石形成和非结石形成受试者中的范围。121在这项研究中，与间质斑块形成相关的主要生化特征是尿量、尿 pH 值和尿钙排泄。较高的尿钙和较低的尿量表明肾乳头的斑块覆盖率增加。该研究支持肾髓质和乳头中的水重吸收与斑块形成之间的机制关系。此外，一项单独的回顾性研究使用具有代表性静止图像的肾镜乳头映射和 13 位草酸钙肾结石形成者的动态图像专家组电影，确定斑块覆盖百分比与形成的肾结石数量直接相关。

兰德尔斑块的定位

Henle 细下降环的基底膜是 Randall 斑块定位的主要部位。115薄的降肢基底膜由胶原蛋白和粘多糖组成，可吸引钙离子和磷酸根离子。123一旦被这种蛋白质基质吸引，结晶过程就开始了。在随后的相互作用中，磷酸钙晶体生长并传播到周围的胶原蛋白和富含粘多糖的肾间质。124然后这种复合物穿过尿路上皮，作为草酸钙沉积的病灶，最终导致草酸钙肾结石形成。Randall 斑块仅位于基底膜和间质中。它从未在上皮细胞或血管内的管腔中被发现。在基底膜内，该斑块由结晶材料和有机基质116 ( 图 7 ）。

图 7 晶体沉积部位及特征 透射电子显微照片显示了由结晶材料（浅色）和基质蛋白（深色）的同心层组成的结晶结构。先前发表于 Evan等人。

斑块形成机制

间质斑块形成的机制尚未完全阐明。我们在这方面的局限性是基于缺乏模拟这种人类疾病的动物模型的可用性。一些临床研究表明，尿量、尿钙和结石病的严重程度与 Randall 斑块覆盖的乳头状间质分数之间存在相关性。尽管这种联系不是因果关系，但它表明在特发性高钙尿症患者中斑块形成与肾结石疾病之间存在一定的相关性。有理由认为，由于间质钙和磷酸盐浓度增加，以及由于该肾单位段的水重吸收导致肾乳头渗透压增加，因此在 Henle 的薄降支中形成斑块是合理的。此外，增加间质液 pH 值是否会影响斑块形成的丰度已被提出，但从未得到充分探索。

没有兰德尔斑块

胃旁路手术后

由于病态肥胖，高草酸尿症和草酸钙结石在接受肠道旁路手术的患者中很常见。116 , 126在这些受试者中，在肾乳头中没有观察到斑块。然而，在 IMCD 中发现了晶体聚集体。此外，与特发性草酸钙结石形成者的情况相比，有证据表明肾 IMCD 细胞损伤、间质纤维化和晶体聚集体附近的炎症。IMCD晶体聚集体通常由磷灰石晶体组成。尽管尿液环境呈酸性，但仍会发生这些磷灰石晶体的沉积，这意味着肾小管的 pH 值可能与最终的尿液 pH 值不同。

磷灰石成石机制

在磷灰石结石形成者中，与胃旁路手术后的草酸钙结石形成者类似，有证据表明 IMCD 中与磷灰石晶体沉积物相邻的细胞损伤和间质纤维化。尽管与特发性草酸钙结石形成者很相似，钙磷石形成者在肾乳头中有斑块，但尚未显示结石附着在斑块上。这可能部分是由于临床和技术困难，因为钙钛矿结石的高负担可能会影响肾乳头的结构完整性，从而难以检测可能附着在斑块上的较小结石。此外，Randall 斑块在透钙石形成器中的范围很小，因此通常不会预期附着的石头。这些受试者的肾乳头结构完整性扭曲的一个重要倾向可能是获得性的，并且与该人群中冲击波碎石术的次数有关。

肾小管晶体保留的作用

尽管结晶过程是必要的，但仅靠结晶过程还不足以形成肾结石。三十年前，最初提出肾盏中晶体的积累与肾结石的发病机制有关。129进一步假设肾小管性肾钙质沉着症先于肾结石形成。该方案并不反驳 Randall 的理论，即间质性肾钙质沉着和斑块形成是肾结石发展的前兆。然而，人们越来越认识到，这两种机制都可能在肾结石的形成中发挥重要作用。这两种致病途径的进一步阐述很重要，因为结石形成可能发生在肾脏中没有斑块的情况下。此外，实验证据表明，晶体与再生/再分化肾小管细胞表面的结合受许多管腔膜分子的表达调节，包括透明质酸、骨桥蛋白、它们的跨膜受体蛋白 CD44 和 p38 丝裂原-活化蛋白激酶。此外，在肾小管顶膜中表达的其他几种分子，如膜联蛋白-II 和核仁素相关蛋白的酸性片段已被提议作为草酸钙晶体的活性结合蛋白区域。该实验证据的临床意义正在该领域逐渐显现。 此外，早产儿肾小管钙质沉着症的发病率增加可能是由于呋塞米治疗引起的结晶尿后分化的肾小管上皮细胞暴露所致。此外，在大量同种异体肾移植物中发现了肾小管钙质沉着症，这表明导致透明质酸和骨桥蛋白表达增加的缺血性损伤先于晶体滞留。从以上讨论可以得出结论，在正常情况下，晶体不会粘附在肾小管上皮细胞上，而是很容易从尿液中排出。然而，在肾小管上皮损伤和肾小管修复过程中，种特定的晶体结合蛋白在肾上皮细胞的顶端表面表达，导致晶体粘附和可能的结石形成。这一过程是否在与肾小管肾钙质沉着症和肾结石相关的许多临床病症中具有致病功能值得未来深入研究。

结论

肾结石病仍然是主要的公共卫生负担。其病理生理机制复杂，主要是因为它是一种多基因疾病，涉及肠道、肾脏和骨骼之间复杂的相互作用。此外，尚未确定概括人类疾病的确切动物模型。尽管存在这些限制，我们对 UA 结石形成与胰岛素抵抗和肾脂毒性的联系、肠道草酸盐转运的潜在机制、肾乳头斑块在特发性草酸钙结石形成和肾小管晶体结合中的作用的理解在过去有了显着进步十年。这些阐明可能会导致我们开发针对消除结石形成的基本代谢异常的新药物。

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