罗氏TIGIT肺癌一线仍有成功的希望

2022年5月11日，罗氏宣布PD-L1高表达mNSCLC的3期SKYSCRAPER-01研究的中期结果，共同主要终点之一的PFS未达到，另一个共同主要终点OS未成熟，研究将持续到下一次分析，在两个共同主要终点中观察到数值改善。

SKYSCRAPER-01是一项研究抗TIGIT单抗tiragolumab+抗PD-L1单抗Tecentriq VS 安慰剂+ Tecentriq的全球3期、随机双盲一线PD-L1高表达局部晚期、不可切除或转移性NSCLC的试验。

由于在2期小样本试验中获得亮眼的结果，详情请看《全新免疫检查点TIGIT，百济神州和信达抢先布局》和《后PD-1时代百济神州肿瘤免疫四大战略最大看点——抗TIGIT单抗》，大家对这一试验抱有很大希望，有望成为PD-L1高表达人群中的最新治疗手段。然而PFS终点的未到达，让所有人感到惊讶，TIGIT的前景也已蒙上了一片雾霾，但是，SKYSCRAPER-01研究的成功可能性还是不小的。

主要基于2点，第一点，免疫疗法和化疗或靶向药相比，并不适合于疾病进展迅速且危急重要器官的的患者，但能够很好地延长那些适合于免疫疗法的患者的寿命，因而其临床上的指标优势主要体现在OS和mDOR上，在其他指标如ORR和mPFS上并不占优势。第二点，翻看已获批的历史数据，在PD-L1高表达一线NSCLC的纯免疫治疗人群里，也出现过mPFS没有统计学意义，但mOS具有统计学意义的例子。代表K药的KEYNOTE-042试验里的mPFS是没有统计学意义的，TPS≥1%和≥50%的HR分别为1.07和0.82，但mOS具有统计学意义，TPS≥1%和≥50%的HR分别为0.81（p=0.0036）和0.69（p=0.0006）。还有许多PFS与OS不一致的关系可以看下KEYNOTE-042试验的文献DOI：10.1016/S0140-6736(18)32409-7及其里面涉及的引文。

图1 K药的FDA标签

值得注意的是，由于SKYSCRAPER-01数据披露太少，一些特定的人群也可能会不利于这项试验的PFS或OS。如在同样人群中（PD-L1高表达1L治疗NSCLC），IMpower110显示，免疫组和化疗组相比，血液TMB水平<20的人群中，不利于免疫组的mPFS获益。在PD-L1表达1L治疗NSCLC，CheckMate 227显示，免疫组和化疗组相比，从未吸烟和肝转移患者，都不利于免疫组的mOS获益。

结语 

TIGIT的成药性还是很大的，SKYSCRAPER-01研究的成功率也是有的，但是未来的事谁说的准呢。2期数据的惊艳，让罗氏在入组人数上，使得SKYSCRAPER-01保持在IMpower110的水平，都在五六百人左右。免疫VS化疗在OS上容易做出差异，但现在是免疫VS免疫，人数上还停留在这个水平，会不会有点冒进了？刚刚提到的mPFS未达到终点，mOS达到终点的默沙东的KEYNOTE-042，在人数上可是一千二百人左右。为了first-in-class，只能拼了。

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