CD40激动剂很忙，39个竞品概况一览

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不温不火的CD40激动剂已经开发了许多年，但目前最高开发阶段依旧停留在临床2期。

1. CD40很忙

2. 靶点搭配

3. 方案组合

4. 适应症

5. 候选药物

6. 结语

1   CD40很忙  

下面所有资料均来自各司官网、会议、文献及clinicaltrials。

CD40激动剂主要作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤，也可以通过ADCC作用，对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。

CD40激动剂十分之忙，当下候选药物形式大约有7种，分别为单抗、双抗、融合蛋白、溶瘤病毒、疫苗、锚蛋白以及细胞疗法。见下图，圆圈大小代表候选药物数量。

图1 CD40激动剂的药物形式（丰硕创投整理）

2   靶点搭配  

CD40激动剂候选药物大约有一半以上为单靶点，其余的则为多靶点的花式搭配，双靶点组合包括PD-(L)1、4-1BBL、TIM3、SIRPα、MUC-1、MSLN、FAP、CSF1R、INFβ、γδ-T、EpCAM、CEA，三靶点组合则包括4-1BBL/CTLA-4、FAP/HSA和caTLR4/CD70。

下图分为3层，最里面核心层为CD40/CD40L，与之相连的第2层则为双靶点组合，第3层则为三靶点组合，核心层面积大小代表候选药物数量。

图2 CD40激动剂的靶点（丰硕创投整理）

3   方案组合  

CD40激动剂候选药物只有少一部分进行着单药方案（早期剂量摸索阶段），大多数为联合用药方案，最高去到5联用药，这5种药物的作用机理分别为CD40、PD-1、化疗、4-1BB和VEGF。单药、二联、三联、四联和五联给药方案的数量占比分别为14.71%、54.41%、25.00%、4.41%和1.47%，二联方案里，最受欢迎的分别为PD-（L）1和化疗。

下图分为5层，每一层代表一种药物（放化疗例外），层层相连的则为联合给药，核心层没与第2层相连的则为单药，核心层面积大小代表治疗方案数量。

图3 CD40激动剂的方案组合（丰硕创投整理）

4   适应症  

CD40激动剂涉及的适应症除了晚期癌症外，也开始适应症前移，布局新辅助治疗。给药方式也是多种多样的，如Sotigalimab、ABBV-927、SL-172154和Selicrelumab尝试瘤内注射，SEA-CD40和Selicrelumab尝试皮下注射，溶瘤病毒NG-350A尝试静脉注射。

图4 CD40激动剂涉及的适应症（丰硕创投整理）

5   候选药物  

CD40激动剂的构造如下图，科学家们尝试从CD40表位、CD40L是否阻断、是否依赖FCγR来交联激活以及Fc段是否具有ADCC作用等，来寻找最优的CD40激动剂。

有2点比较有趣的。第一点是受体占有率，Sotigalimab仅有10%的受体占有率就能达到最大效力，这就有可能导致其安全窗口过窄，R2PD为0.3mpk，在0.6mpk观察到DLT，为≥3级CRS，MTD为1mpk。ABBV-428的受体占有率达到90%以上（0.8mpk），R2PD为3.6mpk，安全性十分优异，但有效性方面不尽人意，目前应该是停止开发了。

图5 CD40激动剂的基本构造（丰硕创投整理）

第二点是有无具有ADCC作用，没有ADCC作用容易理解，可以避免杀伤CD40阳性的免疫细胞。而具有ADCC作用，Seagen公司的SEA-CD40的解释则为在与化疗联用的情况下，能够增强免疫反应。

图6 SEA-CD40激动剂的增敏作用（Seagen公司推介材料）

下图为历年来CD40激动剂首次进入临床阶段的记录情况，科研单位开发的CD40激动剂未纳入进来。从2014年至今，每年大约都有2~3款新的CD40激动剂候选药物进入到临床阶段。

图7 CD40激动剂的历史开发情况（丰硕创投整理）

下图为CD40激动剂的赛道情况，这么多年来，最高阶段依旧停留在2期，图中1.5代表1/2期阶段。

图8 CD40激动剂赛道情况（丰硕创投整理）

   结语 

本文对CD40激动剂的布局情况作了大概的总结，不管是CD40激动剂的基本构造，还是靶点/疗法之间的花式组合，都是尽可能地调动各种武器（效应T细胞、辅助T细胞、调节性T细胞和巨噬细胞等），药企们对此进行了大量的探索，下一期将结合现有临床数据，反过头来看下何种CD40激动剂的设计更为合理，哪些瘤种更为有效。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。