病例报道||新型麻醉药瑞马唑仑用于肝硬化患者的麻醉管理

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1、前言

对于肝硬化患者，腹腔镜胆囊切除术的麻醉很困难[1-3]。

肝硬化患者难以维持循环动力学稳定，这是因为肝脏中白蛋白生成减少导致循环血浆容量不稳定，以及循环状态的变化，如因液体过载引起的充血或因液体不足导致的低心排血量[4]。

一些研究强调了肝硬化患者腹腔镜胆囊切除术后发病率和死亡率的增加[5]。

为了维持稳定的循环动力学，应选择对循环抑制作用最小的麻醉药[3]。

此外，肝脏受损抑制药物代谢，导致麻醉后苏醒延迟。大多数药物由细胞色素P450酶（CYP）代谢。另一种令人感兴趣的代谢酶是人类羧酸酯酶（HCE），它在药物代谢方面起着两种作用[6]。它激活前药，或通过水解酯键使药物失活[6]。HCE1代谢瑞马唑仑，这不同于许多其他镇静药物，包括异丙酚和咪达唑仑[7]。

在此，我们报告一例肝硬化患者在腹腔镜胆囊切除术中使用瑞马唑仑进行全身麻醉的安全管理。

2.案例介绍

患者，77岁，女性，身高144厘米，体重49.6kg，择期行腹腔镜胆囊切除术。患者在72岁时被诊断为慢性丙型病毒性肝炎导致的肝硬化。体检时，腹部平坦柔软。她的腿和手肿胀，皮肤有轻度黄疸。神经系统检查完全没有阳性体征，也没有肝性脑病的证据。血液学检查显示碱性磷酸酶和胆红素增加（碱性磷酸酶：428IU·mL−1和总胆红素：2.19mg·dL−1）、低白蛋白（3.5 g·dL−1）、血小板计数降低（3.0×104μL−1)、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶均在正常范围内。腹部CT显示腹部有轻微腹水，这似乎是一种生理现象。根据这些结果，患者的Child-Pugh评分为7分（B级）。超声心动图或心电图均未显示心脏功能减退。胸部X光片没有显示心脏扩张。我们计划使用瑞马唑仑，希望能快速代谢和稳定血液动力学。进入手术室后，患者的血压、脉搏和血氧饱和度（室内空气）为184/91mmHg、89次/分和100%。

麻醉诱导：瑞马唑仑（3μg·kg−1·h−1）、瑞芬太尼（0.1μg·kg−1·h−1）、芬太尼250μg和罗库溴铵30毫克。根据脑电双频指数（BIS）判断患者入睡后瑞马唑仑给药速率降至0.8μg·kg−1·h−1，在整个手术过程中维持在0.5μg·kg−1·h−1。在超声心动图引导下行腹横肌平面神经阻滞用于术后镇痛，药物为60mg罗哌卡因。

手术期间，平均血压维持在70mmHg左右，没有使用麻黄碱等血管活性药，BIS值维持在45左右。手术耗时83分钟，失血量约为10ml，术后5分钟顺利苏醒，术后恢复良好（图1）。术后没有使用任何拮抗剂，生命体征稳定，且没有再次进入镇静状态。患者康复顺利，术后无任何并发症，肝功能无恶化。术后第5天顺利出院。

图1. 该病例的麻醉图表。这张麻醉图是由日本东京富士胶片医疗公司（ORFujifilm Medical Corporation）记录的。T1：体温；HR：心率；PR：脉搏；NIBP：无创血压；ART：有创动脉压；RR：呼吸频率；SpO2：脉搏血氧饱和度；BIS：脑电双谱指数；EtCO2：呼气末二氧化碳分压；■: 出入手术室；×：麻醉开始和结束；T：插管和拔管；◎:操作开始和结束；R：舒更葡糖拮抗罗库溴铵。

3、讨论

我们报告了一例肝硬化患者在全身麻醉下行腹腔镜胆囊切除术，使用瑞马唑仑实现稳定的循环动力学和快速苏醒。

和咪唑安定一样，瑞马唑仑也是苯二氮卓类麻醉剂。瑞马唑仑的结构与咪达唑仑相似，

但前者具有与二氮卓环相连的酯基侧链，使其成为一种超短效的静脉制剂，可在肝脏中被HCE1快速代谢。

瑞马唑仑的另一个基本特征是肝脏药物代谢酶CYP不参与其代谢，而丙泊酚（用于全静脉麻醉的常用镇静药物）和咪唑安定（苯二氮卓类镇静药）均由CYP代谢。

这些酶广泛分布于全身，尤其是肝脏。由于肝硬化患者肝脏中CYP的表达受到抑制，因此肝损伤患者对丙泊酚和咪达唑仑代谢降低[8]。随着肝硬化的进展，主要由肝脏代谢的药物清除情况恶化。Albarmawi等人报道，在Child-Pugh B和C类患者中，未结合咪达唑仑清除率分别降低到23%和14%。由于Child-Pugh评分较高的患者的咪达唑仑半衰期延长，因此在接受大剂量咪达唑仑的患者中观察到镇静作用延长[9]。

在哺乳动物中，羧酸酯酶分为五个家族，HCE1和HCE2在药物代谢中起关键作用[10]。目前还没有关于肝硬化患者羧酸酯酶变化的报道，但有一篇关于使用肝硬化模型细胞进行体外实验的报道。用50 ng/mL白细胞介素-6（一种在肝硬化中引发肝细胞炎症的细胞因子）处理人肝细胞持续24小时。他们研究了HCE1、HCE2和CYP 3A4 的mRNA的变化。IL-6治疗后，HCE1 mRNA下降20%-40%，而CYP3A4mRNA下降64%-99%[11]。我们推测，即使在肝硬化患者中，也可能有足够的羧酸酯酶活性代谢临床剂量的瑞马唑仑。最近，Stöhr等人的研究中发现肝功能异常患者瑞马唑仑最大浓度与肝功能状态无关[12]。此外，代谢产物没有药理活性也很重要，这可能不会导致苏醒延迟。然而，在全身麻醉期间，瑞马唑仑是持续静脉输注而非单次给药，因此不能仅根据这些研究数据就说瑞马唑仑适合肝硬化患者的麻醉管理。我们相信，将来进行持续给药研究时，会得到更明确的答案。

瑞马唑仑在手术期间稳定循环动力学方面也非常出色。在肝硬化中，肝脏不能产生足够的白蛋白，从而导致血浆胶体渗透压降低。因此，水不能滞留在血管中，导致腹腔腹水。此外，门脉压升高和一氧化氮生成导致外周动脉扩张和动脉血容量减少。血管紧张素和血管紧张素引起血液循环系统中的醛固酮含量增加。这种补偿取决于肝脏损伤的程度，因此肝硬化患者的循环动力学极不稳定。

瑞马唑仑没有强大的循环抑制作用[14]。在一项与异丙酚的对比研究中，瑞马唑仑组术中低血压发生率显著降低[15]。在比较瑞马唑仑和咪达唑仑（后者被证明具有最小的循环抑制作用）的研究中，瑞马唑仑对循环动力学的影响与咪达唑仑相当[16]。因此，瑞马唑仑可用于易发生循环不稳定的肝硬化患者的麻醉管理。

该研究的局限性：

在该报告中，BIS值降低的剂量远低于包装说明书中所示的剂量。我们的研究结果表明，除了年轻患者外，维持麻醉往往需要相对低剂量的瑞马唑仑。在这种情况下，也可以使用少量瑞马唑仑进行麻醉管理。虽然临床试验中瑞马唑仑的药物剂量可能设定过高，但不能排除该药在肝硬化患者中使用时可能影响药物代谢的可能性。事实上，药物包装说明书警告称，Child-Pugh C患者的药物代谢延迟。随着未来肝硬化患者使用瑞马唑仑的增加，我们预计最合适的剂量将变得明确。

就循环动力学而言，尽管患者被归类为Child-Pugh B，但手术前循环系统是稳定的。此外，尽管腹腔镜胆囊切除术关注充气对循环动力学的影响，但失血量通常很小，对循环动力学的影响相对较低。微创手术可能是成功治疗该病例的一个因素。然而，对于更严重的肝硬化和术前循环不稳定的患者，可能需要谨慎对待。

4.结论

瑞马唑仑是肝硬化患者麻醉的良好选择，可稳定循环，实现快速苏醒。随着瑞马唑仑在更严重的肝硬化患者中的使用增加，以及血液中药物浓度的测量，瑞马唑仑的安全性有望在未来得到证实。

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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