肝癌8个新靶点和新靶向药物

紧密连接蛋白（Claudins）最早由日本京都大学的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro于 1998 年首先发现并命名，Claudins 来源于拉丁文 claudere（关闭），表明这些蛋白质具有屏障作用。Claudins 是一种小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，广泛存在于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n 末端和 c 末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过，Claudins 参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白家族的成员，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 两种异构体。CLDN18.2 蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2 基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对 Claudin18.2 为靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法和 ADC。

肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。FGF 作为 FGFR 的配体家族，由 22 个功能不同的配体组成，其中18 个配体通过 4 个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体 FGFR1-4 发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR 在多种细胞类型上表达。当FGFR 发生突变或过表达时，会引起 FGFR 信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的 FGFR 过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR 作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了 FGFR 的异常激活。因此，FGFR 已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。

间质上皮转化因子（MET）编码合成的蛋白 c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。C-MET 通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET 通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达等。目前认为，MET 高水平扩增和 14外显子跳跃突变是 2 种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约 5%。临床上的 MET 抑制剂分为 2 大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的 MET 激酶抑制剂已经上市的有美国 FDA 批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和诺华公司的卡马替尼（Capmatinib），用于治疗 MET 14 外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。另外，强生旗下杨森公司开发针对 c-MET/HGFR 和 EGFR的双特异性抗体 Amivantamab，被证实在 MET 扩增亚组患者中比 TKI 耐药 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中活性更强；除用于治疗 MET 扩增，Amivantamab 也用于治疗 EGFR 20 外显子插入突变的非小细胞肺癌。

肿瘤细胞表面表达 PD-1 的配体，即 PD-L1（B7-H1/CD274）或 PD-L2（B7-DC/CD273），该配体与 PD-1 结合后，可抑制 T 细胞的活化并诱导其凋亡，是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。PD-1/PD-L1 除抑制效应 T 细胞的功能外，还可诱导 Tregs 的免疫抑制功能。目前全球共有超过 10 个 PD-1/PD-L1 单抗药物获批上市。自 2014 年 PD-1 单抗药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗上市以来，PD-1 单抗药物在全球销售额快速增长。其中，帕博利珠单抗已经获批上市 21 个适应证，几乎囊括了美国所有高发的肿瘤类型。纳武利尤单抗也获批上市 13 个适应证。在国内，获批的国产 PD-1/PD-L1 单抗包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、恩沃利单抗、赛帕利单抗及舒格利单抗等。其中获批适应证最多的是卡瑞利珠单抗，覆盖了非小细胞肺癌、肝癌和食管鳞癌等高发肿瘤。

众多研究发现，肿瘤血管生成具有 3 个重要的调节因子及其受体：血管内皮生长因子及其受体（VEGF-VEGFR）、成纤维细胞生长因子及其受体（FGF-FGFR）及血小板衍生生长因子及其受体（PDGF-PDGFR）。2011 年 Cell 杂志归纳的十大肿瘤发生发展机制中，持续的血管生成被认为是肿瘤生长的关键机制之一。抗血管生成药物作用机制的探索和研究随临床实践而不断发展，主要的作用机制有以下几点：抗血管生成药物可以通过“饿死肿瘤”发挥作用；抗血管生成药物使血管“正常化”；抗血管生成药物抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞和祖细胞的增殖；抗血管生成药物抑制致癌基因途径的促血管生成作用。近年来，抗血管生成联合治疗方案在多领域中不断被探索和证实。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，可以产生协同抗肿瘤作用，可在一定时间内重塑肿瘤生长的微环境，使其变成免疫治疗友好型环境。VEGF 除促进肿瘤血管生成外，还直接参与肿瘤的免疫逃逸机制，抑制免疫细胞通过外渗进入肿瘤组织，以及通过抑制树突状细胞成熟来降低肿瘤抗原的呈现。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸，释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的协同效应。多项临床研究显示，在一些 PD-1 抗体单药治疗效果不是很理想的瘤种（如肝癌、胃癌和微卫星稳定的结直肠癌等），PD-1 抗体和抗血管生成药物联用都取得了令人鼓舞的进展。PD-1 和 VEGF 在肿瘤微环境同时富集，相对于联合用药，更有利于双特异抗体药物药效和安全性。

盘状结构域受体（DDR）是一种胶原激活的受体酪氨酸激酶，在调节细胞的形态发生、分化、增殖、黏附、迁移、侵袭和基质重塑等重要过程中发挥重要作用，主要在人体多种组织的表皮细胞中表达。DDR1 和 DDR2 的高表达或者突变与多种恶性肿瘤有关，而且 DDR 过表达与肿瘤淋巴结转移显著相关。DDR1 是阻止免疫细胞靠近肿瘤的关键蛋白；抑制 DDR1 的表达可以降低肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。研究发现，在肿瘤发展过程中，DDR1 可以使细胞外基质（ECM）变为高度有序的状态，就像在肿瘤周围包裹上一层“铁丝网”，阻碍免疫细胞浸润及其杀伤肿瘤细胞的作用。在 TNBC 小鼠模型中敲除 DDR1，可以促进肿瘤内 T 细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。因此，敲除 DDR1 基因或通过抑制 DDR1，有可能阻断肿瘤的抗免疫监控的能力，让免疫细胞成功进入肿瘤杀伤肿瘤细胞。临床前研究提示，DDR1 抑制剂在肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌和NSCLC 患者来源的肿瘤移植小鼠模型（PDX）中表现出广泛且很强的抗肿瘤活性。

白细胞介素 15（IL-15）是一种 T 细胞生长因子。IL-15 对 T 细胞具有化学趋化作用，循环的淋巴细胞归巢至外周淋巴结，抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进 T 细胞的活化增殖，诱导产生细胞毒性 T 细胞（CTL）；IL-15 除能够促进记忆性 CD8+T 细胞的产生，而且在维持体内记忆性 CD8+T 细胞的数目上也起着至关重要的作用；IL-15 在 NK 细胞的活化与增殖中也起着重要作用，在过表达 IL-15 的小鼠体内，NK 细胞的数目则明显增加，并能增强免疫反应。此外，IL-15 在 DC 细胞及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15 能够促进 DC 细胞表达共刺激因子及IFN-γ，提高 DC 细胞活化 CD8+T 细胞及 NK 细胞的能力，IL-15 的抗肿瘤效应主要是通过促进 CD8+T 细胞和 NK 细胞的增殖及活化。在多种实验动物肿瘤模型，包括LA795 肺腺癌、黑素瘤（B16，B78-H1）、MC38 结肠癌、肝癌和淋巴瘤中，利用 IL-15 治疗均可以促进肿瘤消退，减少肿瘤转移，提高存活率。

尿苷-胞苷激酶 2（UCK2）是一种由位于染色体 1q22-23.2 上 UCK2 基因编码的酶，是能将尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸补救合成途径中的限速酶。另一种UCK 蛋白 UCK1，与 UCK2 具有 70%的序列同源性。UCK1 主要在骨骼肌、心脏、肝脏和肾脏等多种正常人体组织中广泛表达，而 UCK2 仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，它们都可以催化尿苷和胞苷磷酸化为单磷酸盐形式，在构成 DNA 和 RNA 的嘧啶核苷酸的生物合成中起关键作用。UCK2 对尿苷和胞苷底物的催化效率是 UCK1的 15～20 倍。研究表明，UCK1 基因表达水平和蛋白质水平均与酶活性无关，而UCK2 表达水平与核糖核苷酸类似物的细胞敏感性相关，可能是 UCK1 催化活性明显低于 UCK2 的主要原因。虽然尿苷和胞苷是 UCK2 的生理底物，但据证明它可以磷酸化其他核苷类似物，并在化疗中发挥重要作用。这种特性可以使 UCK2 成为核苷前药（如环戊烯基胞苷）的重要活化剂。虽然 UCK2 表达仅在正常人胎盘和睾丸中检测到，但其上调在几种类型的癌组织中很常见，如肝癌组织、胰腺癌组织、结直肠癌组织、神经母细胞瘤和乳腺癌组织。因此，UCK2 被认为是癌症治疗的药物靶点和癌症预后的生物标志物。目前已经开展以 UCK2 酶活性为靶点的药物用于肿瘤治疗的临床试验。

如何才能获得这些先进的药物呢？

想跟上最前沿的治疗又不想去超适应症或毫无章法地试药，也许最有效的办法，是参加免费的临床试验。全世界最好的肿瘤医院，一定有相当大比例的病人是来参加临床试验的；患者或是家属可别把这个参与理解为“去当小白鼠”。临床试验分很多种、很多期，粗略理解，可以认为大部分临床试验在测试的，是有很大把握（不然药厂把投入的几十亿存银行吃固定利率不香么）比目前最好的治疗还好的新治疗方法与目前最好的治疗相比孰优孰劣。所以，参加临床试验，哪怕是被分到了对照组，也是用目前最好的治疗方式。如果分到新药组，那么恭喜患者，有可能要领先于全人类，用上下一代药物。一边有人出钱、出力帮治疗（参加临床试验后，药费和检查费由药厂负责，全国顶级医院的医生全程管理和优先服务），一边为人类医学探索做出贡献，何乐而不为？

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有患者或者家属会问，才加这些项目，是否必须去上海呢？答案是否定的。

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当然，并不是所有的患者都适合参加临床试验，因为参加临床也有一定的门槛。

下面概括一下一些临床试验通用的基本条件

1）临床试验不能中途插入。比如患者目前正在使用某个治疗方案，如：某个化疗方案、放疗、某种靶向药物、某种免疫治疗药物/某种内分泌治疗等进行中的，这个时候是不可以半途插入的，必须等目前这套方案失效或者不能耐受目前的治疗，需要更换下一套方案时才可以参加。如果一发现晚期肿瘤，什么都没开始抗癌治疗，全盘规划好，合适的项目就最多最好了。

2）患者的体能要求，ECOG 评分 0-1分；

3）查血结果需要符合如下标准：

血常规：血红蛋白HB≥90g/L ，中性粒细胞计数NC≥1.5×109/L，血小板计数PLT≥90×109/L。

肝功能：ALT（谷丙转氨酶)≤2.5×ULN（参考值上限），AST（谷草转氨酶）≤2.5×ULN，TBIL（总胆红素）≤1.5×ULN（肝转移患者ALT（谷丙转氨酶)≤5×ULN，AST（谷草转氨酶）≤5×ULN，TBIL（总胆红素）≤3×ULN）。

肾功能：肌酐≤1.5×ULN，或当肌酐>1.5×ULN时，内生肌酐清除率>50ml/min。

凝血功能：INR（国际标准化比值）≤1.5×ULN，APTT(活化部分凝血酶时间) ≤1.5×ULN；

4）如果患者有乙肝，要求HBV DNA < 500 IU/mL；（具体以研究中心实验室检测下限值为准）

5）根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶（病灶最长直径至少为10 mm或单个淋巴结短径须≥15 mm），一般I期项目也可接受有可评估病灶的患者；

5）患者有细胞学或者组织学确诊的病理结果；

6）患者不能有严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性感染、心血管疾病（纽约心脏病协会NYHA分级定义的Ⅲ级或Ⅳ级心衰、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、过去3个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病间质性肺炎等。

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