患有与 CYP24A1 酶多态性相关的特发性高钙尿症和肾结石的婴儿：病例报告

Case Reports

Acta Clin Croat

. 2022 Feb;60(3):544-547.

 doi: 10.20471/acc.2021.60.03.27.

AN INFANT WITH IDIOPATHIC HYPERCALCIURIA AND NEPHROLITHIASIS ASSOCIATED WITH CYP24A1 ENZYME POLYMORPHISM: A CASE REPORT

Ivana Trutin 1, Iva Škorić 1

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PMID: 35282483

PMCID: PMC8907965

DOI: 10.20471/acc.2021.60.03.27患有与 CYP24A1 酶多态性相关的特发性高钙尿症和肾结石的婴儿：病例报告

概括

CYP24A1 是一种使维生素 D 失活并编码维生素 D 24-羟化酶的酶。这种酶的突变与特发性婴儿高钙血症、肾结石和肾钙质沉着症有关。在存在钙尿、血清钙升高、1,25-二羟基维生素 D 升高和甲状旁腺激素抑制的情况下，应考虑对该突变进行基因检测。我们介绍了一名先前健康的 8 个月大男婴，他在尿路超声检查中发现大量血尿、高钙尿 (6 mg/kg/24 h)、蛋白尿 (54 mg/24 h) 和左侧肾结石。尿中α1微球蛋白、甲状旁腺激素、维生素D、血清电解质、氨基酸、乙二醇、草酸盐和柠檬酸盐以及凝血试验均正常。基因检测排除了疑似 Dent 病，但确认杂合错义变异 CYP24A1 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 归类为多态性。他接受了氢氯噻嗪和柠檬酸钾的治疗。由于识别、基因诊断和适当治疗 CYP24A1 突变的重要性，儿童出现高钙血症、高钙尿症和肾结石的情况应进行检测，这些突变可表现为从无症状到慢性肾病的各种表型表现。

关键词: 特发性高钙尿症, 肾结石, 大量血尿, CYP24A1, 维生素D

介绍

在过去的十年中，人们越来越关注维生素 D 在维持骨骼健康和可能预防癌症和心血管疾病等慢性疾病方面的益处。羟基化需要两个步骤，第一个在肝脏中，第二个在肾脏中，以产生活性形式的维生素 D，它在钙和磷酸盐的代谢中起重要作用。维生素 D 分解代谢遵循两种不同的途径，从 24-或 23-羟基化开始，包括由线粒体酶 25-羟基维生素 D 24-羟基化酶催化的几个羟基化步骤。CYP24A1 酶在大多数维生素 D 靶组织中表达，使维生素 D 失活，并编码维生素 D 24-羟化酶的功能（1）。CYP24A1 突变可呈现由维生素 D 活性形式值增加引起的广泛临床表现，包括儿童和成人的特发性婴儿高钙血症、肾结石和肾钙质沉着症，可导致慢性肾功能不全。虽然这些突变很少见，但应在高钙尿、高钙血症、1,2 二羟维生素 D 值升高和甲状旁腺激素抑制的情况下进行基因检测 ( 2 )。

案例报告

一名先前健康的 8 个月大男婴因肉眼血尿被送入肾内科。由于头盆不称，他通过剖宫产足月出生。妊娠期糖尿病是通过饮食控制的。由于室间隔缺损，婴儿在心脏病专家的监督下。他母乳喂养了长达四个月，然后喂了奶粉和一些混合水果和蔬菜。家族史不明显，无肾结石和任何泌尿道异常。入院时，他的一般状况良好，无发热，生命参数正常。他的体重是 8.05 公斤（第 15个百分位，Z 分数：-1.02），长度 76 厘米（第 94个百分位），头围 46.1 厘米（第 77个百分位）。除了心脏杂音 III/VI 外，他的临床检查没有任何疾病迹象或任何其他偏差。

实验室检查发现，90% 的尿液中有畸形红细胞，钙/肌酐比值升高（1.5 mmol/mmol、2.1 mmol/mmol；7-12 月龄参考值：<1.5 mmol/mmol）（3）。尿路B超示左肾中杯有直径6mm的肾结石，后面有一些声影。图1 和 2）。尿液中α1-微球蛋白、甲状旁腺激素、维生素D、血清电解质、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAs）、氨基酸、乙二醇、草酸盐和柠檬酸盐及凝血试验均正常。免疫球蛋白血检、C3 和 C4 水平正常。经父母知情同意，放置留置导尿管采集 24 小时尿样，我们发现其中钙值升高 6 mg/kg/24 h（参考值：<4 mg/kg/24 h 或 0.1-0.125 mmol/kg/天）和白蛋白尿 54 mg/24 h（参考值：<30 mg/24 h）（4）。随访超声显示左侧肾结石的相同发现，没有任何肾钙质沉着或梗阻的迹象。最初，患者接受氢氯噻嗪治疗，剂量为 1 mg/kg，每天一次，建议增加液体摄入量（至少 800 mL），增加柠檬酸盐含量和低盐饮食。基因检测排除了疑似 Dent 病，但确认杂合错义变异 CYP24A1 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 归类为多态性。治疗一个月后，患者在随访预约时接受了检查。无肉眼血尿，婴儿身体健康，对照实验室结果在正常范围内，钙/肌酐比值正常（0.3 mmol/mmol），尿路超声无变化。鉴于基因检测的结果，我们省略了维生素 D 补充剂。继续进行氢氯噻嗪治疗，并定期门诊随访。大约一年后，我们将氢氯噻嗪的剂量降低到 0.5 mg/kg。两个月后，患者入院进行定期随访和 24 小时尿样采集。他一岁零九个月大；体重为 12.5 公斤（86th百分位）和身高 90 厘米（98 th百分位）。随访结果显示高钙尿症为 9 mg/kg/24 h，血清电解质、酸碱状态、维生素 D 和甲状旁腺激素值正常。钙/肌酐比值为 2.5 mmol/mmol（特定年龄的参考值：<1.5 mmol/mmol）。治疗改为柠檬酸钾，剂量为 2 mmol 钾离子/kg/天，分为 4 次每日剂量。我们建议每天摄入约 900 毫升柠檬酸盐含量较高的液体和低盐饮食。随后的临床随访无任何高钙尿征，各项检查均在参考值范围内，认为对枸橼酸钾治疗反应良好。尿路超声保持不变。随访期间，肉眼血尿未复发，患儿一般情况良好。

图1超声显示左肾有肾结石，直径 6 毫米。

图 2超声显示左肾中杯有肾结石，后面有一些声影。

讨论

我们的患者出现肉眼血尿、潜在的特发性高钙尿症和肾结石。据报道，健康婴儿的高钙尿症患病率为 3%-7%。然而，尿石症患者高钙尿症的发生率要高得多，通常被认为是钙质肾结石最常见的可识别代谢危险因素（5）。高钙尿症定义为每日尿中钙排泄量超过 4 mg/kg/天。如果孩子超过两岁，这个定义在儿科年龄组中更有用。婴儿和 1 至 2 岁儿童的高钙尿和白蛋白尿的参考值尚未确定，这很可能是由于 24 小时尿样采集困难以及需要留置导尿管。另一个临床上有用的定义，特别是在婴儿年龄，是随机或局部尿钙/肌酐比值（6）。幼儿和婴儿往往有较高的尿钙排泄量和较低的尿肌酐水平，因此建议的钙/肌酐比值正常限值因年龄而异：至 6 个月大时，低于 0.8 mg/mg（<2.24 mmol /毫摩尔）；六至十二个月大，小于 0.6 毫克/毫克（<1.5 毫摩尔/毫摩尔）；以及 24 个月及以上，小于 0.2 mg/mg (<0.56 mmol/mmol) ( 3 , 6 )。由于我们的患者在婴儿时期患有特发性高钙尿症和肾结石，因此他接受了 Dent 病的基因检测，该病是 X 连锁疾病，以低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾结石和肾钙质沉着为特征，逐渐发展至终末期慢性肾病。7）。测试排除了 Dent 病，但证实该婴儿是杂合子，其错义变异 CYP24A2 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 意义不确定，并作为常染色体隐性遗传。该变体在出版物中有所描述，其他变体在出现高钙血症和肾钙质沉着症的患者中经常发现。它被归类为多态性，大多数杂合子患者是无症状的（1、8）。CYP24A1 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 的临床意义尚不确定，最近的发现强调识别、基因诊断和正确治疗 CYP24A1 突变的重要性（1）。对于 CYP24A1 突变杂合子高钙血症患者，建议限制维生素 D 摄入；在婴儿年龄，应停止维生素 D 预防，同时纠正饮食习惯并增加液体和柠檬酸盐的摄入量 ( 7 )。不论气候、居住地区、婴儿饮食或家族史如何，所有婴儿都预防性地给予维生素 D (400 IU)。然而，个体之间的需求不同，因此应评估每个儿童并给予个体化的维生素 D 预防剂量。在患有高钙尿症和/或肾结石的儿童中，应避免补充维生素 D，而在具有潜在 CYP24A1 突变的患者中，维生素 D 增加摄入会引发症状的发作 。

最初，我们的患者接受了氢氯噻嗪（1 mg/kg）治疗，对治疗反应良好，但当我们尝试降低剂量时，他出现明显的高钙尿症和钙/肌酐比值再次升高。最近，已经报道了使用氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌之间的相关性。所呈现的结果表明，当氢氯噻嗪使用超过 2 年时，非黑色素瘤皮肤癌的风险显着（11）。由于较低剂量的治疗效果不佳以及已知有非黑色素瘤皮肤癌的风险，治疗改为柠檬酸钾（2 mmol钾离子/kg/天），到目前为止，我们观察到了良好的治疗效果。无高钙尿症，钙/肌酐比值正常，其他对照检查均在参考值内。我们认为这是对柠檬酸钾治疗的良好反应，并且不太可能期望高钙尿症自发消退。由于识别、基因诊断和适当治疗 CYP24A1 突变的重要性，应检测出现高钙血症、高钙尿症和肾结石的儿童，这些突变可出现从无症状到慢性肾病的各种临床表现。

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