钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和肾结石风险

2022-05-21 16:09

旨在调查 SGLT2I 的启动是否与降低肾结石风险相关。

Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of nephrolithiasis

Kasper B. Kristensen,

Daniel P. Henriksen,

Jesper Hallas,

Anton Pottegård &

Lars C. Lund

Diabetologia volume 64, pages1563–1571 (2021)Cite this article

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钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和肾结石风险

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2Is) 可通过增加尿流量来降低肾结石风险。我们旨在调查 SGLT2I 的启动是否与降低肾结石风险相关。我们在 2012 年 11 月 11 日至 2018 年 12 月 31 日期间使用丹麦健康登记处进行了一项主动比较新用户队列研究。年龄≥40 岁的个体开始使用 SGLT2Is 或胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP1 RA)治疗开始，直到住院或门诊诊断为肾结石、死亡、移民或研究结束。SGLT2I 的新用户在倾向得分上与 GLP1 RA 的新用户按 1:1 匹配。在补充分析中，在治疗开始前有肾结石病史的个体中评估了复发性肾结石的风险。我们分别确定了 24,290 和 19,576 名符合条件的 SGLT2Is 和 GLP1 RA 用户。匹配后，还剩下 12,325 对患者。中位年龄为 61 岁，中位随访时间为 2.0 年。SGLT2I 发起者的肾结石发病率为 2.0/1000 人年，而 GLP1 RA 发起者的肾结石率为 4.0/1000 人年，比率差异为 -1.9/1000 人年（95% CI -2.8，-1.0）和HR 为 0.51 (95% CI 0.37, 0.71)。对于复发性肾结石（n = 731 对患者），发生率差异为 -17/1000 人年（95% CI -33, -1.5），HR 为 0.68（95% CI 0.48, 0.97）。开始使用 SGLT2Is 治疗与临床上显着降低肾结石事件和复发风险相关。

图形概要

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介绍

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2Is) 越来越多地用于治疗 2 型糖尿病 [ 1 ]。除了对血糖控制的影响外，SGLT2Is 已被证明可以降低体重、血压、主要心血管事件的风险和心力衰竭住院 [ 2 , 3 ]。SGLT2Is 通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收而增加尿葡萄糖排泄，从而导致渗透性利尿和尿流量增加 [ 4 ]。理论上，SGLT2Is 可通过降低尿液中的致石物质浓度来降低上尿路结石（肾结石）的风险 [ 4 ]。

肾结石在其一生中影响大约十分之一的人，并可能导致肾梗阻、肾积水并最终导致慢性肾病 [ 5 ]。由于 2 型糖尿病是肾结石的既定危险因素 [ 6 , 7 ]，因此 SGLT2Is 对肾结石的预防作用在临床上很重要。目前可用的临床证据是基于对随机试验数据的二次分析[ 8]。然而，在这些试验中记录的肾结石事件数量很少，导致功效不足，因此无法得出确切的结论。使用丹麦全国登记处，我们进行了一项观察性队列研究，以评估与开始使用 SGLT2Is 治疗相关的肾结石风险。

方法

研究设计和设置

我们使用丹麦健康登记处[ 9 ] ，对启动 SGLT2Is 的个体与启动胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP1 RAs) 的个体进行了一项基于人群的主动比较、新用户队列研究。这些登记处提供全国性的个人层面数据，包括自 1977 年以来的生命状态和迁移 [ 10 ]、医院和门诊诊断 [ 11 ]，以及自 1995 年以来在社区药房开出的处方 [ 12 ]。这些是常规收集的行政数据，并且由于丹麦的税收资助医疗保健系统，几乎所有丹麦居民都包括在内 [ 9]。用于定义暴露、协变量和结果的代码可在电子补充材料 (ESM) 表1中找到。

人口

我们确定了从 2012 年 11 月 11 日（欧洲首个 SGLT2I 获批日期）到 2018 年 12 月 31 日期间开始 SGLT2I 或 GLP1 RA 治疗的所有丹麦人 [ 13 ]。符合条件的个体在开始研究药物时年龄在 40 岁或以上，在进入研究之前的任何时间都没有开过任何 SGLT2Is 或 GLP1 RA 的处方，在队列进入之前在丹麦连续居住了至少 1 年，并且没有有肾结石病史（ESM 图1）。在队列进入之日同时开具 SGLT2I 和 GLP1 RA 处方的个体被排除在外。

结果

主要结果是肾结石事件，在丹麦国家患者登记处记录为肾结石和输尿管结石（即不包括膀胱结石的上尿路结石）的住院或门诊诊断 [ 11 ]。登记处的肾结石诊断尚未通过图表审查得到验证；然而，丹麦国家患者登记处 [ 11 ] 中诊断代码的有效性和完整性普遍较高。

曝光和跟进

药物暴露基于使用丹麦处方登记处填写的处方 [ 12 ]。从第一个 SGLT2I/GLP1 RA 处方开始到肾结石事件、死亡、迁移或研究期结束（2018 年 12 月 31 日），对个体进行跟踪。在主要分析中，我们模拟了意向治疗分析（即个体在整个随访期间保持在研究开始时分配的暴露组中，无论是否停止治疗或开始使用比较药物）。SGLT2Is 的使用包括单一疗法制剂以及固定剂量组合（例如恩格列净与二甲双胍）。

倾向得分匹配

研究的个体在队列进入时就先前的诊断和药物使用进行了表征。为了调整混杂因素，我们应用了高维倾向评分方法 [ 14 , 15 ]。简而言之，一组候选协变量是从所有记录的住院和门诊诊断以及在进入队列之前的一年中填写的处方中确定的。根据 Schneeweiss 等人的方法进行变量选择，选择最有可能产生混杂效应的 100 个协变量进入倾向评分模型 [ 14 ]。我们使用了 Rassen 等人 [ 16 ] 概述的零单元校正]。此外，我们将性别、出生年份、队列进入的日历年和 13 个反映糖尿病严重程度或强烈影响肾结石风险（例如糖尿病视网膜病变、胰岛素使用和噻嗪类药物使用）的预设变量纳入倾向评分模型（ESM 表1） . 倾向评分在逻辑回归模型中估计，SGLT2I 治疗作为因变量，上述协变量作为自变量。根据不对称修剪原则，我们排除了倾向得分低于 SGLT2I 倾向得分分布的第 2.5 个百分位或高于 GLP1 RA 倾向得分分布的第 97.5 个百分位的个体 [ 17]。然后使用最近邻匹配，卡尺为 0.02，对个人的倾向得分进行 1:1 匹配。协变量平衡使用标准化差异进行评估，高于 0.10 的值被认为反映了显着的不平衡 [ 18 ]。

统计分析

使用 Kaplan-Meier 方法将 SGLT2Is 和 GLP1-RAs 使用者在研究期间发生肾结石的概率绘制在 5 年累积发病率图中。我们使用基于泊松模型的单变量分析计算了未匹配队列和倾向评分匹配队列中 95% CI 的发病率和发病率差异 [ 19]。我们通过让事件发生率取决于每个暴露组开始治疗的年份来评估随访期间恒定发生率的假设。在一项补充分析中，没有满足这一假设。对于该分析，通过拟合广义线性模型来估计发病率差异，该模型使用泊松分布和恒等链接函数，其中每一年随访的特定层发病率作为因变量，SGLT2I 的启动和随访年份-作为自变量。我们使用单变量 Cox 回归来估计 HR 和 95% CI。在 log-log 和 Schoenfeld 残差图中目视检查了比例风险假设。对于基于泊松的模型和 Cox 回归，竞争事件死亡和迁移使用特定原因的方法（即20 ]。统计分析在 Stata 16.1 版（StataCorp，TX，USA）中进行。

敏感性和补充分析

首先，为了估计治疗效果，进行了一项分析，其中对个体在治疗中止或改用比较药物时进行审查。在这里，我们假设未记录在注册表中的处方持续时间对应于分配的定义的每日剂量数量，同时增加了 30 天的宽限期 [ 21 ]。在此间隔内未兑换新处方的人被视为已停止治疗。

其次，为了检查相关性是否与个体 SGLT2Is 不同，我们分别重复了对 empagliflozin 和 dapagliflozin 的主要分析。在研究期间，这两种药物占丹麦 SGLT2I 总销售额的 98% [ 22 ]。

第三，由于 GLP1 RA 在 2015 年被批准用于治疗非 2 型糖尿病患者的肥胖症 [ 23 ]，因此我们进行了分析，在 GLP1 RA 暴露定义中省略了标有该适应症的 GLP1 RA 用户（ESM 表1 ）。

第四，为了评估我们的发现在选择活性比较剂方面的稳健性，我们使用二肽基肽酶 4 抑制剂 (DPP4Is) 作为活性比较剂重复分析。

第五，为了评估研究结果在倾向评分技术的选择方面是否可靠，我们在不匹配但不对称修剪的队列中重复了主要分析，如下所示：（1）调整倾向评分；(2) 按倾向得分十分位数分层；(3) 使用基于倾向评分的逆概率治疗加权。最后，计算 E 值 [ 24 ]，即未测量的混杂因素必须与治疗和结果否定观察到的关联的最小关联强度，并与本研究中未测量的已知混杂因素（即肥胖）。

肾结石复发

为了评估 SGLT2I 启动是否与上尿路结石复发风险相关，我们在 SGLT2I 或 GLP1 RA 启动者的单独研究人群中重复了主要分析，这些人群在 SGLT2I 启动前在丹麦国家患者登记处记录了肾结石诊断或GLP1 RA 治疗。

伦理批准

该研究得到了南丹麦大学（参考编号 10.113）和丹麦健康数据管理局的批准。根据丹麦法律，注册研究不需要伦理批准 [ 25 ]。

结果

我们确定了 24,290 名 SGLT2I 发起者和 19,576 名 GLP1 RA 发起者符合纳入条件（图1）。在研究期间，SGLT2I 的使用率增加，而 GLP1-RAs 的使用率稳定（ESM 图2）。匹配前后的基线特征如表1所示。在 SGLT2I 启动者中，匹配前肾结石的发生率为 2.5/1000 人年（95% CI 2.1, 3.0），在 GLP1 RA 使用者中为 4.2/1000 人年（95% CI 3.7, 4.8）（表2）。

表 1 SGLT2I 和 GLP1 RA 新用户在倾向得分匹配前后的基线特征表 2 倾向评分匹配前后肾结石风险 ESM 图 3 显示了倾向得分的分布，倾向得分模型中包含的高维方法确定的 100 个协变量如 ESM 表 2 所示。在倾向评分修剪和匹配后，剩下 12,325 对患者。基线特征在所有感兴趣的协变量的标准化平均差低于 0.10 的匹配队列之间均匀分布（表 1 ）。匹配的 SGLT2I 用户的中位随访时间为 2.1 年，而 GLP1 RA 队列为 1.9 年。5年累积发病率曲线如图 2 所示。SGLT2I 用户的肾结石发病率为 2.0/1000 人年（95% CI 1.6, 2.6），而 GLP1 RA 用户的肾结石发病率为 4.0/1000 人年（95% CI 3.3, 4.8）（表 2 ）。由此产生的发病率差异为 -1.9/1000 人年（95% CI -2.8, -1.0），HR 为 0.51（95% CI 0.37, 0.71）。

敏感性和补充分析

经处理的分析得出的结果远离零值，发病率差异为 -2.7/1000 人年（95% CI -4.2, -1.3），HR 为 0.40（95% CI 0.23, 0.69）（表 2 ）。当分别检查这些药物时，发现达格列净 (HR 0.56 [95% CI 0.39, 0.79]) 和恩格列净 (HR 0.55 [95% CI 0.36, 0.86]) 的相关性与主要分析相似（ESM 表 3 ）。当将比较组限制为启动 GLP1 RA 且以糖尿病而非肥胖为适应症的个体时，HR 为 0.63 (95% CI 0.46, 0.86)。使用 DPP4Is 作为主动比较重复队列识别和分析，发病率差异为 -1.5/1000 人年（95% CI -2.6，-0.4），HR 为 0.61（95% CI 0.41，0.88）（表 2 ; 队列特征显示在 ESM 表 4 和 ESM 图 4 中）。将以下替代方案应用于倾向得分匹配产生的结果与主要分析相当：调整倾向得分（HR 0.56 [95% CI 0.42, 0.73]）；对倾向得分十分位数进行分层（HR 0.56 [95% CI 0.42, 0.74]）；并应用治疗加权的逆概率（HR 0.57 [95% CI 0.43, 0.75]）。对于点估计，计算的 E 值为 3.33，对于 HR 的 95% CI 的上限，计算的 E 值为 2.17。

肾结石复发

我们确定了 1418 名 SGLT2I 发起者和 1181 名 GLP1 RA 发起者在研究药物开始前有肾结石病史，其中 731 对患者在匹配和修剪后仍然存在。匹配后的基线特征相似，但 SGLT2I 用户的随访时间稍长（ESM 表 5 ）。在 SGLT2I 队列中，复发性肾结石的发病率为 36/1000 人年，在 GLP1 RA 队列中为 53/1000 人年，发病率差异为 -17（95% CI -33，-1.5）和HR 为 0.68（95% CI 0.48, 0.97）（表 2 和 ESM 图 5 ）。

图1 队列进入流程图

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图 2 SGLT2I 和 GLP1 RA 用户的不匹配 ( a ) 和倾向评分匹配队列 ( b ) 中肾结石的 5 年累积发病率图

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讨论

在这项全国性队列研究中，与开始使用 GLP1 RA 相比，开始使用 SGLT2Is 可使肾结石的 RR 减少约 50%。这对应于每 1000 人年 -1.9 事件的绝对发生率减少。对于复发性肾结石，绝对发生率差异估计为 -17/1000 人年。结果在一系列补充分析中是稳健的，包括对单个 SGLT2Is 的分析和使用 DPP4Is 作为比较器的分析。

使用 SGLT2I 可降低肾结石风险的可能机制是渗透性利尿导致尿流量增加和尿液稀释 [ 4 ]。尿量增加会降低尿液中致石物质的浓度和结石沉淀的风险，随机试验表明，大量液体摄入可预防结石病复发 [ 26 ]。基于这一机制，第一个上市的 SGLT2I（达格列净）的制造商阿斯利康（AstraZeneca）于 2009 年提交了使用该药物治疗和预防肾结石的专利申请 [ 27 ]。现有的临床证据表明，SGLT2Is 可使尿量增加 1.2 至 2 倍，尽管利尿作用可能在治疗开始时最显着，然后下降 [ 28 ]。可能会建议接受 SGLT2Is 治疗的个体增加液体摄入量，从而降低结石沉淀的风险 [ 26 ]。因此，在本研究设计中，由于健康建议而增加液体摄入量的效果无法与 SGLT2I 强制利尿的效果分开。

除了增加尿流量外，SGLT2Is 还能降低血清尿酸水平，并与痛风风险降低有关 [ 29 , 30 ]。血清尿酸的降低可能是由与 GLUT9 相关的尿酸排泄途径介导的，导致尿液中尿酸的排泄增加 [ 31 ]。尿酸排泄增加对肾结石形成的作用尚不清楚。虽然高尿酸尿症可能会增加尿酸结石的风险，但这些结石通常在尿酸水平正常的个体中形成，主要驱动因素是尿 pH 值低而不是尿尿酸水平高 [ 32 ]。有趣的是，在 2464 名肾结石患者中，糖尿病患者 (36%) 中含尿酸盐结石的比例高于非糖尿病患者 (11%)，这可能是由于糖尿病患者的尿液 pH 值较低 [ 33 ] . 我们无法检查这种关联是否与肾结石成分不同（即钙结石和尿酸结石的风险是否同样受到影响）。这些结果可能为预防结石形成的机制提供了线索。

这是第一项在常规临床环境中检查与 SGLT2Is 相关的肾结石风险的研究。基于 16 项随机临床试验的二次分析的荟萃分析报告，与安慰剂或其他降糖药物相比，SGLT2Is 肾结石风险的汇总 OR 为 0.85（95% CI 0.57, 1.26）[ 8 ]。然而，荟萃分析受限于纳入试验中的少数事件以及肾结石不是试验中预先指定的结果，因此没有系统记录这一事实。我们报告了与使用 SGLT2I 相关的肾结石的 HR 为 0.51 (95% CI 0.37, 0.71)，尽管现有的临床试验数据与 SGLT2I 的预防效果相符，但我们的数据表明风险降低幅度更大。这可能部分归因于由于临床试验中肾结石报告不足导致的结果错误分类，部分原因是所研究患者群体的差异，因为我们研究了 SGLT2I 在具有更多异质人群和更高基线风险的常规临床护理环境中的影响肾结石。

GLP1 RA 和 DPP4Is 都用于与 SGLT2Is 相似的糖尿病阶段和持续时间。作为 SGLT2Is 在适应症和血糖调节方面的可比替代品，将这些用作主动比较剂旨在利用比较组之间的临床平衡 [ 34 ]。使用 GLP1 RA 作为活性比较剂的一个潜在限制是 GLP1 RA 可能会增加肾结石的风险；然而，没有证据表明这一点，我们在使用 DPP4I 作为参考时发现了类似的结果。除了使用主动比较器外，我们还通过匹配倾向得分来解释患者特征的基线差异。但是，我们不能排除未测量的协变量造成的残余混杂。最重要的是，我们没有包括体重在内的生活方式因素的数据。超重是肾结石的既定风险因素，与 BMI 在 21-23 kg/m 2范围内的个体相比， BMI > 30 kg/m 2个体的肾结石风险增加高达两倍[ 5]，它低于为置信区间上边界计算的 E 值。因此，肥胖造成的混杂不太可能完全解释观察到的结果。我们缺乏关于肾功能的详细数据，例如肌酐水平。然而，肾功能下降并不是肾结石的已知原因 [ 35 , 36 ]。由于糖尿病是肾结石的危险因素，因此不可能通过适应症排除混杂因素。我们使用了两种不同的主动比较器，并使用倾向得分来解释测量的混杂因素。此外，观察到的关联强度和由此产生的大 E 值表明，为了解释观察到的关联，暴露组和肾结石的强风险因素之间的混杂因素必须非常不平衡。经测量的混杂因素造成的残余混杂因素可以忽略不计这一事实得到了调整分析的结果与粗略分析没有显着差异这一事实的支持。倾向得分匹配的一个限制是外部效度可能会受到排除无法在倾向得分上匹配的个体的影响。然而，在修剪和匹配之前获得了相似的发生率和 HR，表明排除这些不匹配的个体不会影响结果。此外，未匹配倾向评分（例如使用治疗加权的逆概率）的补充分析产生了相似的结果。由于用于识别肾结石事件的诊断代码尚未在丹麦登记处得到验证，因此我们不能排除结果错误分类。这种错误分类可能在暴露组之间没有区别。此外，我们可能低估了肾结石的发病率，因为丹麦国家患者登记处仅记录医院诊断。因此，在初级保健机构中治疗的较小、症状较少的肾结石不会被发现。

目前治疗复发性肾结石的策略包括维持至少 2 升/天的液体摄入量 [ 26 , 37 , 38 ]。如果增加液体摄入量不能防止结石形成，或者如果个体有很高的复发风险，根据涉及钙结石个体的随机试验结果，建议使用噻嗪类、柠檬酸盐或别嘌呤醇治疗 [ 37 ]。我们发现使用 SGLT2Is 预防复发性肾结石的风险降低与噻嗪类药物的随机试验相似。一项荟萃分析报告，在六项随机临床试验中，与安慰剂或对照相比，使用噻嗪类药物的放射照相或症状性肾结石复发的复合结果的汇总 RR 为 0.52 (95% CI 0.39, 0.69) [ 39 ]。仅对于有症状的肾结石，没有显着差异，但该终点受到少数事件的限制 [ 39 ]。由于 2 型糖尿病患者肾结石的高发病率，SGLT2Is 对肾结石的预防作用具有临床意义。需要进一步的研究来充分阐明我们的研究结果的临床影响。首先，有必要在其他人群中复制这些发现。如果要开具 SGLT2Is 专门用于治疗肾结石，则需要一项将肾结石作为结果的前瞻性临床试验。在其他研究中进行复制之前，在选择其他有指征的二线降糖药物（例如，由于血糖调节不佳）时，应考虑 SGLT2Is 对肾结石可能的预防作用，特别是如果个体有肾结石病史。 总之，我们观察到与 GLP1 RA 或 DPP4I 相比，启动 SGLT2Is 的个体肾结石发生率较低。这些发现表明，SGLT2I 治疗可能有助于预防 2 型糖尿病患者的肾结石。