中度至重度创伤性脑损伤的诊疗策略及目标：来自重症医师的最新临床实践

创伤性脑损伤（TBI）仍然是世界上最致命和最虚弱的疾病之一。目前严重TBI患者的临床管理主要关注减少继发性损伤和优化基质输送与消耗之间的平衡。在过去的几十年中，多模式监测变得越来越广泛，临床管理协议也已发布，建议采取潜在的干预措施来纠正病理生理紊乱。尽管许多推荐的干预措施仍然缺乏来自随机临床试验的证据，但这些方案和算法有助于确定一个明确的治疗标准，其中可以添加或比较新的干预措施。在过去的十年中，越来越多的人关注整体管理，在整体管理中，血液动力学、呼吸、炎症或凝血障碍被检测并相应地治疗。复苏轨迹存在很大的变化。尽管大部分恢复发生在TBI后的第一个月，但在随后的阶段仍可能发生重大变化。神经预测对这些患者来说是一个挑战，自我预言的风险是一个值得关注的问题。本文对ICU成年患者中重度创伤性脑损伤的临床治疗和长期预后的当前最佳实践进行了全面和实用的回顾。

介绍

创伤性脑损伤 (TBI) 仍然是世界上最致命和最令人衰弱的疾病之一，影响所有年龄段，包括儿童、工作年龄人口以及老年人。实际发病率难以确定，但根据全球疾病研究统计，全球每年约有 2700 万例病例。大多数 TBI 病例发生在低收入和中等收入国家，这些不同环境之间和内部继续存在巨大的结果差异。TBI 中对特定神经保护剂的探索令人失望。因此，目前严重 TBI 患者的临床治疗方法主要集中在减少继发性脑损伤，这是由初始损伤后的生理反应引起的一系列事件，包括导致颅内压 (ICP) 升高的水肿和血肿、机械变形周围的脑组织，或减少的能量底物输送，所有这些都可能导致额外的脑损伤和更糟糕的临床结果。优化底物输送和消耗之间的平衡是主要的治疗目标，即使在高度专业化的中心，这种策略也可能具有挑战性，即使在高度专业化的中心，因为最佳的生理目标可能会有所不同，不仅在患者之间，而且在患者内部作为疾病随着时间的推移而发展。在过去的几十年里，多模态监测变得更加广泛，临床和研究工作都集中在基于个体化精准医学的治疗协议的开发上，希望这将改善个体患者的结果。在本综述中，对严重成人 TBI 治疗的文献现状进行了总结，以提供对当前临床治疗最佳实践的全面和实用的综述，并确定缺乏经验证据的领域。

第一个小时

初始复苏目标

TBI 的早期治疗是从现场到创伤区的连续统一体。根据当地情况，可能需要分诊和转移到专门的神经创伤中心，但这不在本综述的范围内。在院前和院内早期，治疗目标是避免继发性脑损伤（特别是脑灌注不足、缺氧和大出血）（表1）。

几项研究报告了低血压 TBI 患者的神经系统预后更差。收缩期低血压 (< 90 mmHg) 与更差结果之间的关联已在前面进行了描述。在很宽的压力范围内（40-119 mmHg），最低的院前收缩压 (SBP) 与严重程度调整的死亡率之间存在线性关联。不同的指南在目标和阈值上有所不同，建议将平均动脉血压 (MAP) 保持在 80 mmHg 以上，或将 50 至 69 岁 TBI 患者的 SBP保持在 100 mmHg 以上，对于 110 mmHg年轻（15-49 岁）或年龄较大（> 70 岁）的患者。是否应根据脑血管自动调节评估个体化早期血压目标，例如通过使用经颅多普勒 (TCD) 优化舒张流速 (> 20 cm/s) 和搏动指数 (< 1.4) ,还有待商榷。脑灌注也受到全身二氧化碳分压(PaCO2)的高度影响。应避免低碳酸血症和高碳酸血症。插管TBI患者应始终监测潮末二氧化碳(EtCO2)，并将通气调整到30-35mmhg的目标，一旦动脉血气分析可用，应尽快调整。

低氧血症发作（外周血氧饱和度 (SpO2 ) < 90%）的存在和持续时间都明显与死亡率增加和神经系统预后恶化有关。因此，将 SpO2维持在该阈值之上也是一个早期复苏目标。

最后，必须通过快速逆转治疗性抗凝剂、考虑在服用抗血小板药物的患者中补充血小板以及补充血小板和凝血因子来止血相关损伤、维持血红蛋白 > 7 g/dL 并治疗凝血障碍。需要。据报道，氨甲环酸可改善多发性创伤患者和中重度 TBI 亚组的死亡率和预后。

在ICU创伤后的二次损伤

颅内压升高的治疗（包括监测指征）

ICP治疗是 TBI治疗的核心，ICP监测应被视为严重TBI 的默认操作。ICP监测可以通过外部心室引流或脑实质内装置进行。前者价格便宜，容易获得，并且允许脑脊液引流。后者简单，维护成本低，并发症发生率相对较低，但价格高。

ICP监测和治疗的适应症正在演变，固定治疗阈值的概念存在问题。在最新版的脑外伤基金会 (BTF) 指南中，“建议使用来自 ICP监测的信息治疗严重 TBI 患者以降低住院和受伤后 2 周死亡率”（IIB 级证据）。至于 ICP阈值，相同的指南指示 22 mmHg。处理 TBI治疗的专科内和专科间的协议化治疗似乎与改善结果和效率有关。在世界范围内，ICP监测的使用仍然存在相当大的差异，即使在来自相同地理区域或收入类别的中心之间也是如此。在参与 Synapse-ICU 的 42 个国家的 146 个重症医学科 (ICU) ，55% 的 TBI 患者插入了 ICP监护仪。接受 ICP监测的患者 [441/1318 (34%)] 的 6 个月死亡率低于未监测的患者 [517/1049 (49%)；P < 0.0001]，尤其是在至少有一个无反应瞳孔的患者中[风险比 (HR) 0.35, 95% CI 0.26–0.47；P < 0.0001]。与未监测的患者相比，接受 ICP监测的患者得到更积极的治疗，从他们更高的治疗强度水平 (TIL) 评分 [9 (IQR 7-12)] 可以看出 (5 [3-8]； P < 0.0001)。TIL 增加 1 点与死亡率降低相关（HR 0.94，95% CI 0.91–0.98；p = 0.0011)。

颅内肿块的及时发现和手术清除至关重要。仔细的临床观察和重复的脑计算机断层扫描 (CT) 扫描可以挽救生命。正如最近的西雅图脑损伤共识会议指南 (SIBICC) 所建议的，ICP治疗可以被组织成层级。SIBICC 算法的修改版本如图 1 所示。0级是所有ICP监测患者的预期基础ICU治疗水平。当颅内压持续升高时，建议采用一级治疗。许多病例在一级治疗中是完全可控的，一般原则是使用“尽可能最低的治疗级别”。然而，如果ICP证明对一级抗药，则考虑二级治疗，包括根据其状态评估压力自动调节和脑灌注压(CPP)目标设定，如下所述。第三级治疗的并发症风险最高，包括去骨瓣减压术、大剂量巴比妥酸盐或亚低温治疗。这些高危治疗应保留在最严重的情况下，在患者的生存与可接受的生活质量仍然是现实的。

西雅图国际严重创伤性脑损伤共识会议（SIBICC）。在有 ICP监测（有/无额外脑氧监测）的患者中，这四个代表决定治疗策略的起点。第 0 层，即基本策略（未包含在流程图中），适用于入住重症医学科(ICU) 并决定监测 ICP的 TBI 患者。零层的目标是建立稳定的神经保护生理基础，而不管最终的 ICP读数如何。零级镇静剂和镇痛剂的目标是舒适度和呼吸机耐受性，温度治疗的目标是避免发烧和 CPP> 60 mmHg。任何给定层级的治疗都被认为是等效的，根据个体患者特征和医生的判断力选择一种治疗而不是另一种治疗，并且可以单独试验单个层级的多个项目，也可以结合快速反应的目标进行试验。如果患者没有反应，提供者应考虑迅速转向更高级别的更积极的干预措施。表A ICP低于阈值的患者通常不需要治疗，除非存在高颅内压-时间负担的情况，因为这种情况与较差的结果相关。因此，在这种情况下，也可以考虑低于 22 mmHg 的经典阈值进行治疗。B组基于共识的算法，用于治疗伴有脑缺氧和正常颅内压的严重创伤性脑损伤。C组基于共识的严重颅内高压和脑缺氧颅脑损伤的治疗策略。表D基于共识的颅内高压和正常脑氧合严重创伤性脑损伤的治疗算法。建议鼓励患者重新评估治疗抵抗的可补救原因。升到更高级别是疾病严重程度增加的潜在指标。由于较高级别代表相关风险增加的干预措施，我们建议重新评估患者的基本颅内和颅外生理状态，并重新考虑以前未考虑手术的颅内肿块的手术状态

当需要提升到 1 级以上时，可以考虑辅助监测，例如脑组织氧分压 (PbtO2) 监测，并将在下面讨论。在推进分层治疗之前，应重新检查患者以评估持续 ICP升高的原因，并排除明显且易于治疗的原因，例如镇静不足或通气不足。此外，应始终考虑对大脑进行重复 CT 扫描以重新评估颅内病变。

请记住，TBI 的病理生理学不仅仅包括颅内高压。虽然避免因 ICP升高而造成的缺血性或机械性损伤是强制性的，但降低 ICP并不能治疗原发性脑损伤，也不能治疗其他病理生理现象，如神经炎症或兴奋性毒性。虽然仍处于开发阶段，但目标是调整治疗以适应损伤。22mmHg ICP阈值可能不是绝对的，最近的 CENTER-TBI 研究报告 18±4 mmHg 的ICP水平与较差的结果相关。此外，颅内高压导致的继发性脑损伤不仅仅是跨越某个阈值的问题。相反，观察性研究表明，“ICP剂量”，即颅内高压发作的强度和持续时间的组合，与结果的相关性甚至更好。在将治疗升级到更高级别之前，该参数在床边的可用性可以帮助临床决策。

脑灌注压——血流动力学治疗

CPP计算为中位动脉压 (MAP) 和ICP之间的差值，是 TBI 治疗中的关键治疗目标。首先，CPP是氧气和底物输送的关键驱动因素。因此，对不适当的低 CPP值的治疗将避免脑灌注不足。另一方面，防止 CPP过度升高也很重要，因为它们可能导致病灶周围水肿增加。在具有完整脑血管自动调节功能的 TBI 患者中，CPP的增加和减少可分别驱动自动调节血管收缩和血管舒张。即使由此产生的脑血容量变化很小，但在高压颅内腔中，它们可以转化为 ICP的显著变化。试图建立一个单一的通用CPP目标，以避免低和高 CPP的危害，基于与患者群体结果的关联，导致了相互矛盾的建议。以前的指南建议单一的 CPP目标为 70 mmHg，随后由于心肺并发症的风险而下调至 60 mmHg。当前指南 建议在 60 和 70 mmHg 之间改变 CPP目标，承认关键 CPP阈值随年龄和是否存在脑血管自动调节而变化。基于神经监测的个体化 CPP目标通常被提议作为替代方案，即使缺乏来自随机对照试验的证据。已经研究了几个生理目标，例如 PbtO2或压力反应指数 (PRx)。这些指标的目标值基于监测值和结果之间的历史关联。COGITATE 试验 探索了一种策略的安全性和可行性，以将 CPP引导至脑血管自动调节最活跃的最佳值 (CPPopt)。在试验的干预组中，每 4 小时将 CPP目标调整为 PRx 计算的 CPPopt。COGITATE 无法证明该策略的结果益处，但随后可以在未来的介入性临床试验中研究 COGITATE 方案。

最近的 SIBICC 指南试图将多模态监测（ICP、PbtO2和自动监管状态）整合到决策支持策略中。MAP挑战是一项诱导和可逆血压升高的对照试验，随后评估临床和神经监测参数是一种在临床实践中整合生理学的实用方法。然而，应该强调的不仅是这种方法的证据缺乏，而且这是一种潜在的危险干预，应该只留给具有解释结果经验的医师。

目标 CPP可以通过降低 ICP或增加 MAP来实现。在实践中，当 ICP升高时，与 ICP相关的干预措施最合适，上文讨论了在此背景下使用的干预措施。可以通过多种方式实现 MAP的增强。TBI 人群中关于液体负荷与血管活性药物的相对益处和危害的具体建议，以及用于此目的的血管活性药物的选择，仍然不确定。常规早期给予血管加压药以支持 CPP可能会掩盖复苏不足的情况。即使评估重症患者的容量状态具有挑战性，也应在开始使用血管加压药之前评估容量状态，并之后定期评估。使用 MAP的容量反应性可能会导致液体超负荷。另一方面，也应避免低血容量。

在这种情况下支持选择特定血管活性药物的证据同样有限，但与其他强心剂相比，去甲肾上腺素似乎是实践中使用最多的药物。虽然心输出量可能与脑灌注独立相关，但很少对其进行监测，并且 MAP仍然是 TBI 循环治疗的最常见目标。几种血管升压药已用于 CPP增强（去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴胺和血管加压素），但缺乏支持选择任何单个药物的证据。与去甲肾上腺素相比，多巴胺产生的 CPP增强更难预测。血管加压素和类似物（如特利加压素）应谨慎使用，因为存在低钠血症（以及随后的脑水肿）和过度血管收缩的风险。鉴于维持 CPP的重要性，最好避免使用磷酸二酯酶抑制剂等扩张剂，除非有特殊指征，并且总是与血管加压药联合使用。对血管加压药的需求可能会增加，应促使进行彻底的血流动力学评估（包括超声心动图或侵入性监测）并怀疑相关的脓毒症或垂体-肾上腺功能不全。对于后者，皮质醇/C 反应蛋白比率可能是有用的指标。

希望未来的试验能够提供证据，证明当前基于专家意见的 CPP政策对临床结果有影响。令人惊讶的是，即使是 CPP治疗的基本方面，例如参考 MAP的水平（腋中线与外耳道），在报告的研究和临床实践中的应用仍然不一致。应该清楚的是，为了进行适当CPP计算，MAP和ICP都应在 Monro水平上进行校准，对应外耳道。

多模式监测目标和治疗

可以从不同的监视器获得额外的生理信息，以支持 TBI 患者的临床决策。在某些情况下，ICP和 CPP目标可以根据多模式监测进行有益的调整和遵循。多模态监测的应用存在巨大的可变性，这可能与目前缺乏来自临床试验的科学证据有关监测哪些过程以及监测这些过程是否具有成本效益或影响结果有关。因此，不能就辅助监测的适应症提出普遍建议，但如果应用，多模式监测应侧重于确定 ICP升高的病理（例如，缺血、充血、水肿、脑脊液动力学破坏）以及确定 ICP升高的毒性（例如，低灌注、疝气）。然而，除了对临床治疗的潜在益处外，神经监测在寻求适当的神经保护治疗、识别最能从某些治疗中受益的患者亚组或深入了解仍不完全了解的潜在疾病方面还可以发挥额外的重要作用。严重TBI 后的病理生理过程。表2总结了一些神经监测模式的当前建议目标值。

脑组织氧分压监测

目前不推荐在 TBI 中使用非侵入性工具来测量脑氧。侵入性 PbtO2监测作为 TBI 中的第二个监测参数越来越受欢迎，添加到 ICP监测。脑氧合取决于氧气输送、扩散、消耗和新陈代谢的复杂相互作用。PbtO2值低于 20 mmHg 与较差的结果相关。可以单独或组合使用多种干预措施来控制脑缺氧。BOOST-II  试验证明了组合 ICP-PbtO2协议的可行性。基于ICP和PbtO2患者的值，定义了四种情况，其中两个、没有或只有参数超出范围；该框架也已被纳入 SIBICC 指南（图 1）。目前有三个随机对照试验都在低PbtO2在TBI情形下采取的治疗，如下:后续的BOOST-III试验(NCT03754114)[38]，澳大利亚和新西兰的脑氧神经监测评估试验(BONANZA) (ACTRN12619001328167p)[39]和法国OXY-TC试验。

脑微透析

脑微透析允许测量脑组织中的小分子量物质（葡萄糖、乳酸、丙酮酸、甘油、谷氨酸），以识别神经糖减少症、能量代谢危象、脑缺血或兴奋性毒性，这些是死亡率的独立预测因素，有时在颅内高压之前。在 2014 年专家共识声明中总结了在临床实践中实施微透析的建议。然而，使用仍仅限于学术中心，主要是为了获得病理生理学见解，而不是作为临床工具。从这个角度来看，值得一提的是，脑微透析还可用于测量神经元/轴突蛋白（即神经丝光（NFL）和 tau）和胶质激活或血脑屏障功能障碍的蛋白（即胶质原纤维酸性蛋白）对了解损伤演变具有潜在重要意义。

瞳孔测量

瞳孔大小和反应性的连续评估是 TBI 患者神经系统评估的基本组成部分。目前，评估主要由护士或医生使用手动闪光灯进行，这是非定量的，并且依赖于操作者的判断。使用红外发光二极管和数码相机，自动瞳孔测量可以提供关于瞳孔不对称、大小、收缩变化、潜伏期、收缩和扩张速度的定量和客观信息。

自动瞳孔测量在 TBI 患者中可能有多种应用。首先，通过减少瞳孔功能评估中的错误 ，可以更准确、更早地发现神经恶化和神经系统并发症。其次，Neuroptics ® NPi-200 神经瞳孔指数 (NPi) 与 ICP之间的关系已得到证实，值 < 3 表示 ICP> 20 mmHg。最后，一项正在进行的多中心研究将评估瞳孔测量是否可用于 TBI 患者的神经预后，就像它在心脏骤停患者中的使用一样。

脑超声检查

在 TBI 中，经颅彩色编码双功能超声 (TCCD) 可能是检测颅内出血、中线移位、脑积水和脑血管改变的有用床边工具。

颅内高压可以通过超声无创估计，尽管这些方法不够准确，无法替代有创监测。视神经鞘直径 (ONSD) 超过 6 mm（使用至少 7.5 MHz 的高频探头在视网膜后 3 mm处测量）表明 ICP增加。大脑中动脉 (MCA) 舒张期血流速度的波形分析和增加的搏动指数 (PI，定义为：收缩期流速 (FV) – 舒张期 FV/平均 FV)，也可以引起对 ICP增加的怀疑。当侵入性方法不可用（即低收入国家）或有禁忌症（即严重凝血障碍）时，或在区分有发生颅内高压风险的患者的临界情况下，工具可能很有用。

脑电图 (EEG)

TBI后经常发生惊厥性和非惊厥性癫痫发作，通常未被发现，并且是神经功能恶化的可治疗原因。出于这个原因，使用连续或间歇性脑电图监测可能很有用，这也被推荐为 SIBICC 指南中的层间评估 。此外，侵入性电生理监测可以识别皮质扩散去极化，去极化发生在多达 50% 的 TBI 患者中，并且与不良结果相关。

颅外并发症

呼吸治疗

TBI 中机械通气的设置很重要 并且可能导致继发性脑损伤，因为大脑和呼吸动力学之间的紧密相互作用会影响 CPP、静脉回流、血管舒缩性紧张和氧气输送。呼吸机相关性肺炎 (VAP) 等肺部并发症在 TBI 患者中相对常见，多达 30% 的病例会出现并发症 。肺保护策略 (LPS)，尤其是低潮气量和平台压，可能对人群有益（表3），即使它们具有增加 PaCO 2 and ICP。呼气末正压(PEEP)可改善氧合、肺泡复张和通气灌注失衡，在维持血流动力学稳定、避免肺泡过度膨胀的情况下，可安全应用于TBI患者。肺复张策略、俯卧位和其他抢救疗法的作用尚不明确，因为它们可能对ICP和CPP产生不利影响(表3)。这些更积极的策略应在个案基础上加以考虑，在多学科评估后评估风险和好处。在某些病例中，已经使用体外系统(二氧化碳去除或体外膜氧合)。

TBI 机械通气的中心目标是避免缺氧和高氧。当前指南建议 TBI 患者PaO 2的最佳目标范围为 80-120 mmHg。同样，应避免高碳酸血症（没有 ICP升高的最佳目标是 35-45 mmHg）。然而，轻度短期低碳酸血症已被建议作为难治性颅内高压治疗的一部分，和使用该策略与 ICP监测相结合的中心报告的结果与不使用该策略的中心相似。 总之，当在定义 TBI 的机械通气设置和目标时，需要在脑和肺保护之间找到平衡。分层监测可以帮助重症医师针对 PaCO2和 PaO2的特定值。

液体和输血治疗

TBI 患者的标准液体治疗旨在维持正常的血流动力学状态，以有创和无创监测为指导，包括动脉血压、体液平衡和尿量，甚至血氧饱和度、血乳酸和心脏必要时进行输出或其他血流动力学监测。晶体液是首选的维持和复苏液，而不推荐使用低渗液和白蛋白。作为维持液或复苏液的高渗盐水溶液与生理盐水或平衡溶液相比没有任何益处。关于颅内高压的治疗，在甘露醇和高渗盐水之间选择“最佳”高渗液仍不确定；在大多数研究中，这两种药物在降低 ICP方面表现出相当的功效。

红细胞输注 (RBCT) 通常是安全的，但发生免疫、溶血或感染并发症的风险很小。对 TBI 患者进行 RBCT 的血红蛋白 (Hb) 阈值仍存在争议，而随机试验的结果相互矛盾。在 EPO 严重 TBI 试验 ( n  = 200) 中，与针对 Hb > 7 g/dL 启动 RBCT 的限制性策略相比，目标 Hb 浓度 > 10 g/dL 并没有改善 6 个月的神经功能结果。然而，在这项研究中，“限制性”对照组的 Hb 值在 8-9 g/dL 范围内，因此质疑如何解释这些发现并将其转化为临床实践。相比之下，在较小的可行性研究（n = 44)，结果（住院死亡率和 6 个月的神经系统状态）在自由组（如果 Hb < 9 g/dL 时 RBCT）优于限制性组（如果 Hb < 7 g/dL 时 RBCT）。RBCT 的不同 ICU 实践反映了这一争议。在等待更大规模的随机试验时，重度 TBI 患者的 RBCT 决定可能最好基于个体全身和大脑生理触发因素，针对多模式监测。

肾脏并发症

急性肾损伤 (AKI) 发生在 TBI 后早期，影响约 10% 的患者，其中 20% 的严重 AKI 发生率，通常需要肾脏替代治疗。AKI 是死亡率和长期神经系统预后不良的独立决定因素，而严重的 AKI 与需要气管切开术和延长住院时间有关。与预先存在的风险因素（如慢性肾病和糖尿病）一起，AKI 的潜在可改变决定因素是甘露醇的使用和高氯血症。旨在预防 TBI 患者 AKI 的治疗策略是否也能改善长期预后仍有待进一步阐明。

在肾功能谱的另一端，肾清除率增加在神经重症和创伤患者中尤为普遍，应特别注意亲水性药物的剂量，尤其是抗生素。

营养和血糖控制

虽然临床前的神经生理学数据令人鼓舞，但没有确凿证据表明营养干预能改善创伤性脑损伤的预后。因此，营养治疗应优先考虑预防营养引起的危害。与晚开始肠内营养和早期肠外营养相比，在48小时内开始肠内营养(EN)可能降低感染发病率，但不能降低死亡率。由于胃排空延迟(特别是在低温治疗期间)而提供的EN数量有限，不应引起关注。它们可能适应危重疾病和低体温导致的代谢率降低。

标准 EN 制剂提供的适度微量营养素剂量可能无法弥补早期损失或病前缺陷。特别是在昏迷患者中，微量营养素缺乏的临床特征很容易被忽视。在 TBI 后，尚未研究早期大量微量营养素采用与有针对性的纠正的策略。

在过去的几十年中，关于血糖控制指导一直在波动。鲁汶标志性随机对照试验 (RCT) 的亚组分析报告说，严格的血糖控制 (TGC) 改善了 63 名孤立性 TBI 患者的短期和长期结果。在一项对 7 项 RCT ( N = 1013)的荟萃分析中，尽管低血糖发生率更高，但 TGC 对新感染的发生、ICU 住院时间和长期神经系统结局产生了有益的影响]。然而，这些试验大多在 2011 年之前进行，提供早期慷慨的 EN 和/或 PN。相比之下，在 NICE-SUGAR 研究中对 391 名 TBI 患者进行的子研究分析比较了强化（葡萄糖 < 6 mmol/L 或 106 mg/dl）与常规（葡萄糖 < 10 mmol/L 或 180 mg/dl）葡萄糖对照组发现结果没有差异，但强化对照组的低血糖发生率较高。一项对 10 项 RCT (N = 1066)的荟萃分析 证实，与强化控制相关的严重低血糖风险较高，同时 TGC 降低了不良神经系统预后的风险，但不降低死亡率。基于这些研究，很难建立通用的血糖目标，TGC 可能只能在能够进行强化控制同时避免低血糖的中心进行。否则，应该可以接受在目标水平 < 10 mmol/L (180 mg/dl) 的同时避免低血糖的血糖目标。

早期活动和康复

在非脑损伤危重患者中，ICU 的早期活动是可行、安全的，并能带来更好的功能和神经认知结果。TBI 患者和一般严重脑损伤患者的早期 ICU 动员仍缺乏研究。目前，缺乏早期平视动员随机对照试验的证据，尽管观察数据表明潜在的益处，并且一项小型前瞻性试验证明了其可行性。

严重TBI 后康复转诊的巨大差异继续存在于不同的医疗保健系统之间和内部，因此很难得出关于早期康复转诊的最佳轨迹和指征的结论。根据 2015 年的 Cochrane 分析，建议在 TBI 后及早开始康复治疗的益处有限，而更密集的计划可能与早期功能改善有关。

凝血病

创伤性凝血病 (TIC) 是一种复杂的多因素止血失败，发生在 25% 的严重受伤患者中，并与较高的发病率和死亡率增加四倍有关。TIC 在创伤后立即发生，其特点是低纤维蛋白原血症、纤溶亢进、全身抗凝、内皮功能障碍以及血小板消耗和功能障碍。初始治疗应主要集中在阻止最终出血，在大多数情况下来自颅外来源，并解决凝血障碍、酸中毒和体温过低的致命三联征。所有出血性多发性创伤患者应尽早给予氨甲环酸，并在最初的 3 小时内给予。在孤立的 TBI 中，CRASH3 试验显示，当在前 3 个月内对轻至中度 TBI 患者亚组（格拉斯哥昏迷评分 (GCS) 9-15）给予氨甲环酸 (TXA) 时，TBI 相关死亡减少h，但不是严重的 TBI。此外，对 14,747 名孤立的 TBI 患者的 9 项 RCT（包括 CRASH3）进行了系统评价没有发现 TXA 对死亡率的益处（即使血肿扩大减少），也没有增加不良事件的风险。因此，TXA 不适用于严重的孤立性 TBI，但可考虑用于轻度至中度 TBI，当在前 3 小时内给药时。

早期和有针对性的止血复苏可以通过及时和平衡地使用血液成分和复苏液、损伤控制手术、使用粘弹性测定法监测止血以及早期血流动力学监测以维持中性液体平衡来实现。显然，这在 TBI 中更为相关，因为颅内隔室出血性病变的进展可能会危及生命。TBI 患者凝血障碍的治疗策略与颅外损伤相同，尽管一些专家主张更高的血小板计数 (> 100 G/L) 。早期经验和比例驱动的输血(1:1:1) 在 TBI 中也很重要。最近的一项 RCT 显示，在院前环境中接受早期血浆的 TBI 患者（尤其是颅外损伤患者）的死亡率降低。

TBI 是静脉血栓栓塞事件 (VTE) 的独立危险因素。高凝状态是由过多的凝血酶生成和炎症驱动的。在早期阶段，在开始使用低分子量肝素 (LMWH) 之前，应使用间歇性气压加压来预防 VTE。24-72 小时后，一旦实现止血，如果重复的神经影像学显示没有血肿进展的证据，则可能可以安全地启动 LMWH，而不会增加出血风险，尽管启动 LMWH 的时间存在显著差异，范围从 1 到 7天。

炎症

凝血和炎症是相互关联的过程。脑继发性损伤可由对 TBI 的炎症反应引发。图 2解释了导致脑损伤恶化和颅外并发症的急性损伤相关炎症分子级联反应。此外，已经描述了在损伤后持续数年的急性期和慢性期都存在复杂的多抗原反应。和抗髓鞘相关糖肽 (MAG) IgM 自身抗体的急性升高与较差的结果相关。MAG IgM 持续存在与慢性神经丝光水平相关，这是与白质神经变性相关的轴突损伤标志物。

TBI 后的急性炎症反应。局部炎症过程始于激活免疫促炎和凝血级联反应进入血管内空间。这触发了一系列事件的激活，导致血脑屏障破坏和外周巨噬细胞和中性粒细胞浸润到脑实质中，同时激活小胶质细胞并将其他外周免疫细胞召回到脑微循环中。局部炎症激活通过穿过受损的血脑屏障并进入体循环导致外周器官功能障碍。ROS活性氧；TNF-α肿瘤坏死因子α；MMPs基质金属蛋白酶；湿气危险相关分子模式，SIRS全身炎症反应综合征

虽然这种反应仍未完全了解，但迄今为止寻求针对炎症级联反应的特定治疗方法尚未成功，研究仍在进行中。

发烧在 TBI 患者中很普遍，高达 79% 的患者出现，并且可能是感染性并发症或中枢体温调节紊乱的征兆。感染治疗超出了本次审查的范围，但显然至关重要。ICP控制之外的有针对性的温度治疗，旨在避免发烧或保持严格的正常体温，可能具有神经保护作用，但目前缺乏干预试验的证据来证明这种方法对患者预后的影响。除非出现低血压，否则PbtO2值在发热期间似乎不受影响。

长期结果

神经预后

古老的希波克拉底格言“没有严重到让人绝望的头部损伤，也没有微不足道到让人忽视的头部损伤”至今仍然适用。不幸的是，头部损伤患者“说话后死亡”的可预防死亡仍然存在，而在TBI谱系的另一端(GCS 3-5)，一些患者最终康复。建议不要过早退出治疗。在ICU死亡的TBI患者中，86%是在停止维持生命措施后死亡的。约半数患者在受伤后72小时内发生停药。考虑到自我实现预言的风险，即在现实的不完善的预测模型中，由于预测或估计的不良结果而取消维持生命的措施，这是令人担忧的。

病理生理学见解的进步可能会改善预后建模，而大数据和计算科学的日益普及为比从医生的临床经验中获得的更准确的预后估计铺平了道路。此类估计可用于为患者和亲属提供有关预期结果的客观信息，对患者进行临床试验分层，支持医疗决策和衡量治疗质量。为了预测具有基线特征的结果，IMPACT 和 CRASH 预后模型是稳健的，并且已在外部得到广泛验证。然而，他们只解释了 35% 的结果差异。目前正在进行工作以更新模型以适应当前实践，并探索其他预测因子的附加值，例如基于血液的生物标志物、来自 CT 和磁共振成像 (MRI) 扫描的深入信息以及先进的 EEG 技术。例如，MRI 上双侧丘脑或脑干水平存在较深病变会增加神经系统预后不良的风险。病变的精确位置可能很重要；背侧脑干病变似乎比其他地方的脑干病变更具预测性。扩散 MRI 是一种能够检测在传统序列上不可见的灰质和白质中隐匿性结构损伤的技术，有望预测非常严重的 TBI 患者的昏迷状态。采用机器学习技术的高级脑电图已经能够识别昏迷患者的大脑激活和反应能力，这可能会指导康复干预。损伤后星形胶质细胞和小胶质细胞分泌的血液生物标志物，包括神经丝光（NFL，与轴突损伤相关）和胶质纤维酸蛋白 (GFAP)，与 CT 上定义的损伤负担相关。NFL 的峰值（受伤后约 10 天至 6 周）与中度至重度 TBI 患者 1 年时白质神经变性的程度和功能结果相关。

在过去的几十年中，老年 TBI 患者的比例有所增加。与年龄无关，虚弱与不良结果的风险增加有关，最近开发的 CENTER-TBI 虚弱指数可能有助于对老年患者进行分层治疗。

在具有丰富数据环境的 ICU 环境中，预后模型可以进一步预测生理功能的紊乱，例如 ICP升高，然后这种紊乱在临床上很明显。然后可以在达到关键阈值之前启动治疗干预。我们建议未来的研究应该关注动态预测建模，随着时间的推移结合新信息。对于高维数据集，机器学习领域的高级计算方法提供了机会。

TBI：慢性病？

TBI 后的大部分恢复发生在头几个月，直到头 2 年。然而，即使在受伤后 20 年，也可能发生重大变化。在受伤后的几个月或几年内，患者的康复轨迹存在很大的变化，可能表现出好转或恶化。如上所述，在将预后工具的预测概率转化为个别患者的治疗决策时，需要谨慎，即使是在明显具有破坏性的损伤中。

尽管结果在很大程度上取决于 TBI 的初始严重程度，但最近的文献表明，即使是轻度损伤的患者也可能遭受严重的长期后果。不完全康复通常被定义为格拉斯哥结果评分扩展 (GOSE) 评分低于 8，因为这意味着个人尚未完全恢复正常生活。在受伤后 6 个月时，超过 60% 的符合 CT 扫描标准的轻度 TBI (GCS 13-15) 患者的 GOSE 小于 8。即使在急诊科门诊治疗的患者中，大约每三分之一的人在 6 个月时 GOSE 低于 8。由于大多数 TBI 表现为轻度，因此这些发现表明存在巨大的社会经济负担，而现有的医疗保健服务通常未能充分解决这一问题。此外，轻度 TBI 的功能结果和脑震荡后症状持续性的预测模型特别不精确，需要进一步完善相关终点和预测因子。

TBI 后的长期后果还包括发生神经系统疾病（包括癫痫和中风）的更高风险。此外，TBI 与认知缺陷有关，通常会影响执行功能、工作记忆，导致慢性退化过程。痴呆症并不少见，即使在明显轻度 TBI 的患者中，尤其是那些反复脑震荡的患者。这得到了长期神经病理学研究的支持，并主张将 TBI 识别为对幸存者具有终生影响的慢性疾病 。

神经修复：实验疗法

促进 TBI 修复的实验努力已针对重新唤醒神经发育机制，通过基于细胞或基因治疗将局部微环境从有害功能重新编程为有益作用，或促进适应性可塑性。在基于细胞的疗法中，间充质基质细胞 (MSC) 是最有前途的。临床前研究已证明 MSC 对有利结果的有利影响。临床研究尚处于起步阶段。第一个随机 2 期试验的结果，测试了在患有慢性运动缺陷的 TBI 患者中脑内植入同种异体修饰的 MSC，已经证明了对运动功能障碍的初步疗效。MSC 具有免疫特权。因此，可以设想来自供体的 MSC 可以作为“现成的”细胞医药产品储存，并提供给 TBI 患者，而不会延误治疗。

组成类似于脑细胞外基质 (ECM) 的无细胞支架的开发也受到关注。硫酸软骨素糖胺聚糖 (CS) 是 ECM 的主要成分，也是大脑中生长因子信号传导和神经干细胞稳态的关键调节剂。最近的研究表明，工程化 CS (eCS) 基质可以增强 TBI 后的大脑修复。此外，载有神经营养因子的 eCS 基质植入物可促进血管生成、支持突触稳定性和促进认知恢复，并可能代表一种促进 TBI 修复合理方法。

自我修复过程发生在 TBI 后，受到内源性生长相关因素的刺激，可能持续数周。然而，这些通常不足以对比 TBI 的损伤进展。因此，为组织提供能够恢复、替代或再生受损脑和免疫细胞的环境已成为重要的治疗目标。

结论

TBI 治疗在过去十年中发生了变化，从孤立的 ICP控制与 TBI 治疗相混淆的教条方法转变为更加多模式的方法，其中检测和治疗病理生理紊乱（表4）。仍然需要对这些病理生理机制进行进一步研究，量化时间关系和依赖关系。此外，解决 TBI 的全身并发症，如高凝或营养不良，现在已成为标准治疗方案的一部分。遗憾的是，许多推荐的干预措施仍然缺乏来自随机临床试验的证据。然而，SIBICC 指南现在提供了明确的治疗标准，可以添加或比较新的干预措施。

Fig. 1 An algorithm for treating intracranial pressure (ICP) (modifed from The Seattle International Severe Traumatic Brain Injury Consensus Conference (SIBICC)). In patients with ICP monitoring (with/without additional brain oxygen monitoring) the four represent the starting points for deciding a treatment strategy. Tier 0, i.e. basic strategies (not included in the fowchart), apply to TBI patients who are admitted to an intensive care unit (ICU) for whom the decision to monitor ICP has been made. The goal of tier‐zero is to establish a stable, neuroprotective physiologic baseline regardless of eventual ICP readings. Tier-zero sedatives and analgesics target comfort and ventilator tolerance, temperature management targets the avoidance of fever and CPP>60 mm Hg. Lower tier treatments are viewed as having a more favorable side efect profle than higher tiers and generally should be employed frst. Treatments in any given tier are considered equivalent, with the selection of one treatment over another based on individual patient characteristics and physician discretion and multiple items from a single tier can be trialed individually or in combination with the goal of a rapid response. The provider should consider moving to more aggressive interventions in a higher tier quickly if the patient is not responding. Panel A Patients with ICP below the threshold usually do not need treatment except for conditions in which a high intracranial pressure–time burden is present because this condition is associated with worse outcomes. Refer to [1] for details. Therefore, in this setting, treatment could be considered also below the classical threshold of 22 mmHg. Panel B Consensus-based algorithm for the management of severe traumatic brain injury with brain hypoxia and normal intracranial pressure. Panel C Consensus-based algorithm for the management of severe traumatic brain injury with intracranial hypertension and brain hypoxia. Panel D Consensus-based algorithm for the management of severe traumatic brain injury with intracranial hypertension and normal brain oxygenation. Inter-tier recommendations encourage patient reassessment for remediable causes of treatment resistance. Stepping to a higher tier is a potential indicator of increased disease severity. As higher tiers represent interventions with increased associated risks, we recommend reassessing the patient’s basic intra-and extra-cranial physiologic status and reconsidering the surgical status of intracranial mass lesions not previously considered operative。

---Intensive Care Med 2022 May 20 https://doi.org/10.1007/s00134-022-06702-4