学术先声丨NGS发现ROS1罕见新融合，助力肺癌患者术后靶向治疗获益

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型。一些早期NSCLC手术治疗后仍具有较高的复发和死亡风险，因此规范有效的进行术后辅助治疗尤为重要。近年来，随着靶向治疗及免疫治疗在晚期肺癌中的一线应用取得不错的效果，越来越多的靶向及免疫药物在可切除肺癌辅助治疗中得到应用。此过程中，寻找有效生物标志物，将患者分层，筛选获益最大人群，降低毒副反应，对改善患者生存状态具有重要意义。基因组学时代下，二代测序（Next-generation Sequencing，NGS）技术的广泛运用为寻找有效生物标志物提供了新抓手，也给肺癌患者带来了长期生存获益的可能。因此，肺癌的精准诊断对临床治疗策略的制定具有重要意义。

近日，安徽医科大学第一附属医院胸外科与先声诊断医学团队合作，报告了一名携带LDLR-ROS1新型融合的IIIA期肺腺癌患者术后接受克唑替尼治疗后，无复发生存期 （Relapse-free Survival，RFS）长达29个月余，且无显著毒副作用，提示ROS1靶向抑制剂辅助治疗能够为ROS1融合阳性可切除NSCLC患者带来长久的临床生存获益。该案例报告（Case Report）发表于Frontiers in Oncology杂志（IF：6.244）[1]。  

病例分享

72岁男性患者，既往有40余年吸烟史，2019年6月因咳嗽入院，胸部CT显示右肺上叶占位性病变（图1 A,B）。术前检查后于2019年6月行右肺叶切除及淋巴结清扫术。术后病理检查显示肿瘤累及胸壁，肺门淋巴结转移(3/4，4个肺门淋巴结中3个肿瘤细胞阳性)，远端淋巴结未见转移。诊断为IIIA期肺腺癌伴肺门淋巴结转移（T3N1M0，根据AJCC第8版）。

图1. 胸部CT显示右肺上叶有一占位性病变

考虑到患者吸烟史较长及肿瘤浸润等危险因素，建议术后辅助治疗。由于患者明确拒绝进一步化疗并寻求辅助靶向治疗的机会，因此取原发灶样本进行了 先声诊断实体瘤精准用药检测全景版NGS检测 ，报告提示该患者携带此前未被文献报道过的LDLR(Exon1-14)-ROS1 (Exon34-43) 融合（突变丰度44.8%），后续的免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）也确认了ROS1的高表达（图2A-D），且没有检测到肺癌其它关键驱动基因突变。患者2019年6月开始服用克唑替尼（250mg，每天两次，口服）。随后每6个月进行一次随访，临床和放射学随访显示无进展或复发，截至2021年12月，无复发生存期已超过29 个月（图 3A-D）。

图2. LDLR-ROS1融合; LDLR-ROS1包含LDLR的1-14外显子和ROS1的34-43外显子；ROS1融合的免疫组化结果。

图3. 2021年12月最后一次随访PET-CT结果

讨论

在本案例中，我们首次通过二代测序在肺腺癌患者中发现了一种新型融合突变LDLR-ROS1，且该融合可能对克唑替尼敏感。与传统的IHC和荧光原位杂交（Fluorescence in situ Hybridization，FISH）检测方法相比，NGS能够明确伴侣基因和融合断点，并同时提示可能的ROS1点突变或耐药共突变。该案例中LDLR-ROS1的融合包括LDLR的1-14外显子和ROS1的34-43外显子；这种新型ROS1融合保留了ROS1完整的激酶域，可能导致ROS1被异常激活，促进肿瘤发生发展。在本案例中，ROS1高表达也得到了IHC的验证。

ADAURA试验 [2] 和IMpower010 [3] 试验均表明，接受靶向免疫辅助治疗的可切除NSCLC患者具有显著的临床获益。在ADAURA试验中，将692名接受完全切除术的IB-IIIA期EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者按1:1随机分为339名奥希替尼治疗组和343名安慰剂组。在所有预定义的亚组中一致观察到接受奥希替尼治疗组相对于安慰剂组RFS更长；此外，IMpower010试验纳入1280例ECOG PS 0-1且肿瘤完全切除（入组前4-12周）的IB期（≥4cm）-IIIA NSCLC（AJCC / UICC v7）患者。其中1269例患者接受了最多4个周期（每个周期21天）以顺铂为基础的化疗（联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨）。这些患者中有1005例随后按照1:1比例随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）或最佳支持疗法（BSC）治疗。二者按以下因素逐层分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）II-IIIA期NSCLC患者的DFS，然后评估所有随机分组II-IIIA患者的DFS，最后分析所有ITT人群（IB-IIIA期患者）的DFS和OS。结果显示在II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗作为手术和化疗后的辅助治疗药物，相比BSC显著延长DFS，具有统计学差异，其中PD-L1 TC≥1％亚组的患者从阿替利珠单抗治疗中获益最明显。本案例中，术后靶向治疗显示出良好的疗效，患者的临床和影像学随访显示没有进展或复发的证据，并且 RFS 已超过 29 个月，超过了ADAURA试验安慰剂组可切除IIIA 期 NSCLC 的小于12个月的中位无疾病复发生存期。

结论

该案例通过二代测序技术丰富了ROS1融合突变图谱，为靶向辅助治疗ROS1融合可切除NSCLC患者提供了选择。伴随着NGS技术在临床中更常规化的应用，将有助于各类罕见基因突变的精确诊断，以及小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂的精准应用，从而为临床诊疗带来更多参考和患者获益。 END 

参考文献：

[1].An-guo Chen,Dong-sheng Chen,Si Li ,et al.,Case Report: Adjuvant Crizotinib Therapy Exerted Favorable Survival Benefifit in a Resectable Stage IIIA NSCLC Patient With Novel LDLR–ROS1 Fusion. Frontiers in Oncology,2022,DOI: 10.3389/fonc.2022.837219.

[2].Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Thomas Joh et al.,A plain language summary of results from the ADAURA study: osimertinib after surgery for patients who have early-stage EGFR-mutated non-small cell lung cancer.Future Oncology,[J],2021 ;17(35):4827-4835.doi: 10.2217/fon-2021-0752.

[3].Heather A. Wakelee, et al.,IMpower010: Primary results of a phase III global study  of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in esected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO, abs 8500.

撰写丨杨多霞

编辑、排版丨SX

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