王晖教授：低病毒血症患者的优化治疗刻不容缓

近年来，随着核苷(酸)类似物(NAs)应用的不断推进，我国抗病毒治疗专家共识已提出，应把患者的HBV DNA降得越低越好，但部分接受过NAs治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者可能应答并不充分，长期处于低病毒血症(LLV)状态，对患者长期预后不利。

在近日举行的“改码行动--慢乙肝LLV患者管理学院”直播中，上海交通大学医学院附属瑞金医院王晖教授在学术报告中指出：LLV患者的优化治疗已经刻不容缓。肝胆相照特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

应答不佳与LLV患者

调整治疗策略非常必要

中国CHB防治指南(2019版)[1]指出，对于接受NAs治疗的患者应进行监测：每3-6个月检测一次：血常规、肝脏生物化学指标、HBV DNA定量与血清标志物；每6个月一次(肝硬化患者每3个月一次)：腹部超声和甲胎蛋白等。采用TDF者，每6-12个月检测一次血磷水平、肾功能或监测肾小管早期损伤指标。CHB患者应用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或丙酚替诺福韦(TAF)治疗48周，若应答不佳，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗；乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若应答不佳，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗。

而最新发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[2]也指出：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物(恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦)治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。

慢性乙型肝炎患者

发生肾脏损伤的高危风险因素

(引自会议报告幻灯)

一项来自韩国的回顾性横断面研究[3]，利用韩国健康保险审核及评估服务(HIRA)数据系统2007-2016年的数据，分析CHB患者的人口统计学特征及并发症，并设置非CHB患者作为参照。

研究共纳入CHB患者991346例(其中2007年253002例，2011年320245例，2016年418099例)和对照组非CHB患者3965384例(其中2007年1012008例，2011年1280980例，2016年1672396例)。结果显示，随着年龄增长，CHB患者的合并症(高血压、糖尿病、骨质疏松等)风险增加。

（引自会议报告幻灯）

同样的结论也适用于中国。使用中国健康保险研究协会(CHIRA)2013年(n=14545，中位数40岁)和2016年(n=11648，中位年龄44岁)的数据进行回顾性索赔分析[4]显示，随着中国CHB人口年龄的逐渐增长，合并症的发生率也随之增加。

（引自会议报告幻灯）骨肾风险/损伤CHB患者

治疗指南或专家建议

2017EASL指南

年龄>60岁、存在控制不良的高血压(HTN)或糖尿病(DM)、失代偿期肝硬化、同时应用肾毒性药物、实体器官移植、有肾功能损伤[尿白蛋白>30 mg或者试纸测定中度尿蛋白、血磷<2.5 mg/dl、接受透析、估算肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min/1.73m2]、骨病(骨质疏松、脆性骨折病史，长期使用类固醇或其他加重骨密度变化的药物)等不利因素者，为存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险人群。如为初治患者，优选TAF或ETV(eGFR＜50mL/min/1.73m2时，调整ETV剂量)；如果已经使用TDF治疗，建议转换为TAF或ETV；先前暴露于NA者，应优先选用TAF，并定期监测肾功能(治疗第1年每3个月监测一次eGFR，以后每6个月监测一次)。

存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险 CHB患者的管理流程（引自会议报告幻灯）

2018AASLD指南

对于存在骨肾疾病的抗病毒治疗的CHB患者，考虑到潜在长期肾脏和骨骼疾病风险，2018AASLD指南[6]在ETV或TDF方面没有倾向性推荐，但也明确指出TAF所致骨骼和肾脏损害风险的发生率低于TDF。

2021《美国慢性HBV感染管理治疗流程》

2021《美国慢性HBV感染管理治疗流程》[7]同样关注一线药物治疗时的骨肾安全性。对于CHB患者，大多数专家认同相较于TDF，TAF发生肾和骨副反应风险较低，对并发症多的老年患者的骨肾安全性更好，治疗48周时ALT复常率更高。所以，专家组一致同意：对肾功能临界值(eGFR<90 mL/min/1.73m2)、骨质疏松、高血压、糖尿病高风险和年龄>50岁患者应将TDF改为TAF。

同时，应加强对CHB患者的肾毒性监测和骨密度测定：

▪CHB患者在NAs治疗前，应评估血清肌酐水平和肌酐清除率；

▪失代偿期肝硬化、治疗前肌酐清除率<60mL/min、未控制高血压/糖尿病、蛋白尿、活动性肾小球肾炎、肾毒性药物等易发生肾功能损伤时，应加强监测；

▪对有肾毒性风险或服用TDF患者，在治疗第一年应每3个月监测eGFR和血磷，如肾功能无变化，可每6个月监测一次；

▪还有一些专家建议，在启动NAs治疗前进行骨密度扫描，特别是对于有骨质疏松风险的患者。

TAF用于骨肾风险/损伤CHB患者的疗效与安全性

国内外权威肝病指南[5,6,8]一线推荐的抗病毒药物中，仅TAF对肾功能不全的患者不需要调整剂量。

（引自会议报告幻灯）

4018研究

4018研究是一项多中心、随机、双盲、非劣效性的III期试验，纳入了488例既往接受TDF治疗≥48周，病毒抑制的CHB患者，按1:1随机分组转换TAF或继续TDF治疗48周。对基线中具有TDF使用危险因素的358例患者评估其肾脏[肾小球滤过率(eGFRCG)、肾小管功能的尿液标记物]和骨骼(臀部、脊柱的骨密度，骨转换的血清学标记物)安全性指标的变化，以及抗病毒有效性(HBV DNA<20 IU/mL、ALT复常率)。

48周数据显示：在伴有TDF危险因素的CHB患者中，TDF转换为TAF治疗48周后，肾功能、肾小管功能均得到显著改善[9-10]。

（引自会议报告幻灯）

96周数据显示：由TDF转换为TAF后，患者肾功能得到改善并得以维持[11]，患者髋部及脊椎骨密度均逐渐升高，分别有21%和38%患者脊椎和髋部由骨质疏松改善为骨量减少，T值进一步降低的患者不超过3%。

（引自会议报告幻灯）

108/110研究

108/110研究是2项3期、随机、双盲、活性药物对照临床试验，在19个国家或地区191家中心开展。研究共纳入873例HBeAg阳性以及425例HBeAg阴性18岁以上慢性乙型肝炎患者(HBV DNA≥20000 IU/mL，男性ALT>60 U/L或女性ALT>38 U/L并且肌酐清除率≥50ml/min)。受试者随机分组(2:1)，分别给予TAF 25mg，每日一次，或TDF 300mg，每日一次治疗。治疗96周后，约50%的患者修订研究方案，继续双盲阶段治疗至144周，而其余患者在96周后开放标签，接受TAF治疗。

结果显示，与TDF组相比，在144周时，TAF组不仅eGFRCG降幅更小，近端肾小管功能标志物的百分比变化也较小[12]。

 （引自会议报告幻灯）

真实世界研究

▪TRIO研究(n=250)[13]

该研究有250名注册患者，2016年11月至2018年4月期间开始，接受了6个月的TAF治疗，并随访至18个月。TAF的平均和中位持续时间为13个月。基线HBV DNA＜2000 IU/mL的患者治疗半年后，97%(226/233)的患者维持病毒载量＜2000 IU/mL；接受TAF的患者中，233/250(93%)的患者从TDF(214/233，92%)、ETV(16/233，7%)或其他治疗(3/233，1%)转换为TAF。

基线HBV DNA≥2000 IU/mL患者治疗半年后，94%(16/17)患者实现病毒载量＜2000 IU/mL；肾功能eGFR显著改善(均值从85.7上升到90.1)(P<0.001)。

▪美国真实世界转换研究(n=75)[14]

前瞻性单臂开放标签研究，TDF治疗至少1年HBV DNA＜20IU/mL的患者转TAF治疗24周。

TDF转换TAF，随访24周时骨密度(BMD)显著增加(髋部和脊椎BMD分别增加12.8%、3.1%， P值均<0.01)，肾小管损伤标志物(尿β-2微球蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值)显著减小，P值均＜0.01。

▪中国台湾真实世界转换研究(n=48)[15]

该研究为2017-2018年经治的CHB使用TDF/ETV/拉米夫定(LAM)/替比夫定(LDT)/阿德福韦(ADV)转TAF治疗。

转换TAF治疗时间为3.0(3-4)个月，HBV抑制率(转换前后抑制率均为94%)、ALT复常率显著增加(p=0.018)，肾功能指标(eGFR和SCr)改善，但差异无显著性。

▪加拿大乙肝网络研究(n=170)[16]

该研究共170例接受TAF的患者，其中107例(63%)从TDF转换, 43例(25%)从其他NA转换，20例(12%)为初治使用TAF。接受TDF治疗且转换TAF的CHB患者，转换前后累计随访72周，转换为TAF后显著增加病毒抑制率、ALT复常率(P值均＜0.001)，总体eGFR显著改善(P=0.04)。

▪日本真实世界转换研究(n=70)[17]

一项前瞻性队列研究，对70例TDF 300mg或ADV 10mg治疗超过12周的患者进行研究。根据eGFR分级，基线CKD分期为G1 1例，G2 16例，G3a 46例，G3b 7例。eGFR随时间的中位变化在基线时为55.3 mL/min/1.73m2，第12周时为57.1 mL/min/1.73m2，第24周时为57.7 mL/min/1.73m2。TAF启动后eGFR有显著变化(Friedman检验：P=0.016)。

TDF或ADV(n=70)转换至TAF治疗48周时，基线肾损伤患者的eGFR显著增加(P=0.016)。

上述研究显示，在真实世界研究中，转换为TAF治疗后，HBV抑制率仍较高，肾功能和骨密度得到改善。

小结

临床中伴有肾损伤的CHB患者较常见，其高危因素包括年龄、HBV感染、合并症及使用肾脏毒性药物等，在长期治疗过程中，尤其需要重视患者肾功能/骨密度的定期监测。

国内外指南均推荐TAF为CHB患者的一线抗病毒治疗药物，尤其伴有肾脏损害和骨骼风险的情况下可优选TAF。

全球多项研究显示，NAs转换为TAF治疗后，HBV抑制率仍较高，肾功能和骨密度得到改善。

所以，对于ETV经治LLV患者，与其“一换再换”，不如“一步到位”，临床首选TAF优化方案，在提升病毒学抑制的同时还可保障肾脏安全性。

参考文献

[1]中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 临床肝胆病杂志. 2019;35(12):2648-2669.

[2]中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志，2022,30（2）:131-136.

[3]Oh H, Jun DW, Lee I-H, et al.Increasing comorbidities in a South Korea insured populationbased cohort of patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:371–381. https://doi.org/10.1111/apt.15867.

[4]Jinlin Hou. et al. APASL 2019, Poster 640.

[5]EASL. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

[6]Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.

[7]Martin P.et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021.

[8]中华医学会感染病学分会,等.中华传染病杂志.2019;37(12):711-736.

[9]Maria Buri, et al.  AASLD 2019. poster 0476.

[10]Pietro Lampertico,  et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. [Epub ahead of print]. Supplementary Material.

[11]Lampertico et al., EASL 2020, Oral #AS091.

[12]Chan, AASLD 2018, poster 0381.

[13]Curry, EASL, 2019.

[14]Fong T-L, et al. DDW 2018.  

[15]Yeh, APASL STC 2018, Poster #P-016.

[16]FRI-167 Farag, et al. EASL 2019, FRI-170.

[17]Hosaka, AASLD 2018, 424.

专家简介

王晖 教授

▪上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科副主任、主任医师、博士生导师

▪中华医学会感染病学分会常委

▪中华预防医学会感染病防控分会委员

▪上海市医学会感染病分会候任主任委员

▪上海感染病分会病毒性肝炎学组组长

▪上海肝病分会自身免疫性肝炎学组副组长

▪上海医师协会感染病分会秘书长

▪上海市中西医结合学会传染病分会副主任委员

▪上海市中医药学会肝病分会常委

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