右美托咪定用于机械通气成人 ICU 患者的镇静：快速实践指南

目的

本重症医学快速实践指南 (ICM-RPG) 的目的是为重症病房 (ICU) 的有创机械通气成人使用右美托咪定镇静制定循证指南。

方法

我们坚持可信赖的临床实践指南的方法，包括使用推荐分级评估、开发和评估方法来评估证据的确定性，以及使用证据到决策框架来生成推荐。指南小组由 28 名国际小组成员组成，包括ICU 临床医生、方法学家和患者代表。通过电话会议和基于网络的讨论，专家组就理想和不良影响的平衡和程度、证据的确定性、患者的价值观和偏好、成本和资源、可行性、可接受性和研究重点提供了意见。

结果

ICM-RPG 小组基于总体中等确定性证据发布了一项弱建议（建议）：“在有创机械通气的成年 ICU 患者中，如果对包括减少谵妄在内的理想效果的重视超过其他镇静剂，我们建议使用右美托咪定。不良影响包括增加低血压和心动过缓”。

结论

该 ICM-RPG 提供了关于使用右美托咪定对机械通气成人进行镇静的最新循证指南，并概述了不确定性和研究重点。

介绍

重症病房 (ICU) 的患者可能需要镇静剂以辅助机械通气。常用药物包括苯二氮卓类药物、丙泊酚和阿片类药物，所有这些药物都与谵妄、激越和镇静后苏醒延迟的风险增加有关。

右美托咪定是一种具有镇静特性的选择性 α2 -肾上腺素能激动剂，可促进轻度镇静、缩短机械通气时间、降低谵妄风险并提供镇痛作用。

2018 年，发布了《危重成人疼痛、激动/镇静、谵妄、不动和睡眠障碍的预防和管理临床实践指南》。发布了较弱的建议（低确定性证据），使用丙泊酚或右美托咪定代替苯二氮卓类药物对机械通气成人进行镇静。然而，证据不足以推荐丙泊酚或右美托咪定是否是更好的镇静剂。

最近，右美托咪定早期镇静危重患者 (SPICE III) 和右美托咪定或丙泊酚用于机械通气成人脓毒症镇静 (MENDS-2) 试验已发表。在 SPICE III 中，接受右美托咪定的患者发生谵妄和死亡的风险与常规治疗组相同；然而，他们出现不良事件的风险增加，包括心动过缓和低血压。在 MENDS-2 中，接受右美托咪定与异丙酚的患者之间的结果（包括谵妄和 ICU 后认知）没有观察到显著差异。

在这两项试验发表后，重症医学快速实践指南 (ICM-RPG) 指导委员会优先考虑使用右美托咪定对 ICU 中进行有创机械通气的成年患者进行镇静的 ICM-RPG，基于关于最新的系统评价。

方法

组织

本临床实践指南是根据 ICM-RPG 框架编写的。简而言之，代表欧洲重症医学协会 (ESICM) 的重症医学 (ICM) 是赞助组织，负责建立和监督 ICM-RPG 指导委员会。重症发展和评估指南 (GUIDE) 小组 ( https://guidecanada.org/ ) 负责指南的方法和统计方面。

范围

本临床实践指南适用于 ICU 环境中进行有创机械通气的成人。该指南不适用于接受无创机械通气的患者或儿童。

目标观众

本指南的目标用户是在 ICU 环境中照顾机械通气成人患者的医护人员，包括重症医师、护士、药剂师和呼吸治疗师。

指南面板

ICM-RPG 指导委员会挑选并邀请了小组成员。该小组共有 28 名利益相关者，包括患者、重症医师、护士、药剂师、方法学家和一线临床医生。我们的目标是小组成员的多样性，包括性别、年龄、职业。临床主席 (MO) 和方法主席 (MHM) 领导了指南过程。GUIDE Group 的方法学家为专家组提供了方法学支持。两名患者代表（一名患者和一名亲属）通过与视频会议 就结果选择和优先顺序以及价值观和偏好提供了宝贵的见解。

利益冲突

如前所述，我们评估和管理利益冲突。所有小组成员都填写了一份电子利益冲突表。四名小组成员声明存在经济利益冲突，六名小组成员存在学术利益冲突。这在小组讨论和对建议的投票中得到承认和管理。

指导性问题

ICM-RPG 小组讨论以下问题：ICU 进行有创机械通气的成年患者中，与其他形式药物镇静、常规治疗或安慰剂相比，是否应使用右美托咪定进行镇静？

感兴趣的人群 (P) 是 ICU 中进行有创机械通气的成年人。

干预 (I) 是任何剂量和任何持续时间的静脉内 (IV) 右美托咪定。

比较对象 (C) 是任何其他形式的药物镇静剂（丙泊酚、苯二氮卓类药物或阿片类药物）、常规治疗或安慰剂。

专家组选择并优先考虑的结果 (O) 为关键 ：(1) 最长随访时的死亡率，(2) 谵妄的发生率，(3) 机械通气的持续时间，(4) 发生率心动过缓的发生率，(5) 低血压的发生率，(6) 自行拔管的发生率，(7) 任何不良事件的发生率，以及 (8) ICU 住院时间。

人口、干预、比较器和结果 (PICO) 在图1中可用。

证据

GUIDE Group 方法团队完成了最新的系统评价。我们使用传统的随机效应荟萃分析来汇总试验中的效应大小，进行传统的亚组分析和试验序贯分析并制作漏斗图并进行发表偏倚检验。有关系统评价的其他详细信息可在其他地方获得。

指南小组提出了两个亚组分析来探索治疗效果异质性的潜在来源：（1）心脏手术与非心脏手术患者，包括内科患者（人群），以及（2）丙泊酚与苯二氮卓类药物与阿片类药物与常规治疗与安慰剂。

证据的确定性

方法团队根据专家组的意见，使用建议分级评估、开发和评估 (GRADE) 方法评估了八项关键结果的证据确定性。根据偏倚风险、不精确性、间接性、不一致和发表偏倚，证据的质量分为非常低、低、中等或高。

从证据到推荐

我们使用 GRADEpro GDT（GRADEpro 指南开发工具 [软件]。麦克马斯特大学，2015 年，由 Evidence Prime, Inc. 开发）来完成 Evidence-to-Decision (EtD) 框架。简而言之，小组讨论了理想和不良影响的平衡和程度、证据的确定性、患者的价值观和偏好、成本和资源、可行性和可接受性，我们使用最近发布的信息性声明来传达研究结果。

结果

我们在系统评价中纳入了 77 项随机对照试验，招募了 11,977 名患者。

下面，我们概述了从证据到决策/建议的证据以及考虑和讨论的项目。

理想的效果

使用右美托咪定可能会降低谵妄的风险[相对风险 (RR) 0.67；95% 置信区间 (CI) 0.55 至 0.81，中等确定性] 和有创机械通气的持续时间 [平均差 (MD) -1.80 小时；95% CI - 2.89 至 - 0.70，中等确定性]，与其他镇静剂、常规治疗相比，ICU 住院时间可能略有减少（MD - 0.32 天；95% CI - 0.42 至 - 0.22，低确定性） ，或安慰剂（图 1）。亚组分析与主要发现基本一致（图2）。

不良影响

使用右美托咪定可能增加了低血压的风险（RR 1.32；95% CI 1.07 至 1.63，低确定性），可能增加了心动过缓的风险（RR 2.39；95% CI 1.82 至 3.13，中等确定性）和自行拔管（RR 1.33；95% CI 1.00 至 1.77，中等确定性），与使用其他镇静剂相比，可能总体上增加了不良事件的风险（RR 1.24；95% CI 1.03 至 1.51，低确定性） 、常规治疗或安慰剂（图 3）。

不确定且无影响

与使用其他镇静剂、常规治疗或安慰剂相比，使用右美托咪定对最长随访死亡率的影响很小或无差异（RR 1.00；95% CI 0.93 至 1.07，高确定性）（图 2）。

证据的确定性

证据的总体确定性是中等的。降低证据确定性的主要原因是偏倚风险、不精确性和不一致。

总结的 GRADE 评估可在表1中的证据概况中获得。

理想效果和不理想效果之间的平衡

该小组广泛讨论了理想和不良影响之间的平衡。一些小组成员担心不良反应，包括心动过缓和低血压的风险增加，而其他人则不太担心，因为不良事件的绝对数量较少，证据的质量中等至低，并且因为大多数事件没有需要任何治疗。鉴于系统评价中纳入的大多数试验排除了有心动过缓和低血压风险的患者，专家组认为，在广泛的机械通气患者人群中，这些事件的风险可能高于系统评价中提供的估计值。一些小组成员认为谵妄的减少在临床上很重要，并认为这是观察到机械通气时间和 ICU 住院时间减少的原因。然而，如果没有评估/报告与谵妄相关的 ICU 和 ICU 后结果，包括长期认知障碍，其他小组成员认为这在临床上并不重要。此外，专家组讨论了机械通气时间减少 1-2 小时和/或 ICU 住院时间减少 7-8 小时是否具有临床相关性差异。在系统评价中，机械通气持续时间和 ICU 住院时间的最小临床相关差异定义为 24 小时。然而，观察到的机械通气时间和 ICU 住院时间的适度减少可能会产生资源和成本影响，并增加 ICU 床位的使用。

总体而言，大多数专家组认为，对大多数患者而言，理想的效果超过了不良影响，但并非对所有患者都是如此。因此，专家组表示，右美托咪定的使用应基于对个体患者理想和不良影响之间平衡的评估。

价值观和偏好

患者代表认为所有结果对决策至关重要，特别强调谵妄、自行拔管和不良事件。患者代表也将获得足够的镇静/舒适度视为关键结果。患者代表认为，适度减少有创机械通气时间和 ICU 住院时间的重要性有限，他们发现平衡理想和不良影响具有挑战性。一般来说，患者代表认为镇静剂的选择应个体化，并基于谵妄风险与不良事件风险的评估。

资源和成本

我们确定了最近的两项成本效益分析。两人都得出结论，在某些情况下使用右美托咪定可能与节省成本有关，这可能是因为机械通气的持续时间较短。主要成本驱动因素似乎是右美托咪定的采购成本，该成本因地区而异。重要的是，这两项成本效益分析均在 SPICE III 和 MENDS-2 试验发表之前发表。因此，可能需要更新分析。

专家组认为右美托咪定的成本在大多数高收入国家是可以接受的，但在一些低收入和中等收入国家，成本可能是一个问题。

可行性和可接受性

专家组一致认为，在需要持续镇静的情况下，使用右美托咪定进行轻度镇静在大多数高资源环境中可能是可行的。然而，在资源有限的情况下，其他镇静剂（包括丙泊酚）可能更可取。

专家组一致认为，大多数利益相关者（包括医生、护士、患者和亲属）可能都可以接受使用右美托咪定，并且没有预见到在这种情况下实施的主要障碍。

推荐

专家组基于总体中等确定性证据就以下弱推荐（建议）达成共识：在有创机械通气的成人 ICU 患者中，如果重视包括减少谵妄在内的理想效果，我们建议使用右美托咪定而不是其他镇静剂包括增加低血压和心动过缓在内的不良影响。

解释和执行建议

建议（即弱建议）意味着虽然大多数人会选择建议的干预措施，但有些人不会。我们在图4中展示了该建议对患者、临床医生和决策者的影响和解释。

如果使用右美托咪定而不是其他镇静剂（包括丙泊酚、苯二氮卓类药物或阿片类药物）来镇静接受有创机械通气的患者，根据所有试验的可用风险评估，预防一次谵妄所需的人数为 23。与此相反，需要接受右美托咪定（与所有其他镇静剂相比）导致一名患者心动过缓的患者人数为 13 人，导致低血压的患者人数为 21 人（所有试验）。

该小组广泛讨论了治疗效果的异质性。专家组认为，在谵妄风险高的患者和/或谵妄患病率高的人群中，使用右美托咪定进行镇静的相关性高于谵妄风险和/或谵妄患病率低的患者。同样，其他镇静剂被认为对低血压和心动过缓风险高的患者更有利，而在这种风险低的患者中，可以考虑使用右美托咪定。

其他与患者相关的因素，包括年龄和患者类型（手术与非手术和心脏手术与非心脏手术）也可能影响使用右美托咪定或其他镇静剂的决定。

尽管弱推荐适用于所有有创机械通气的成年患者，无论目标镇静水平如何，专家组认为以轻度镇静为目标（例如，里士满激动镇静量表 (RASS) 目标 + 1 至 - 2）在临床上最为适用相关的。系统评价中的大多数试验使用轻度镇静，单独使用右美托咪定可能难以达到深度镇静。专家组还讨论了与右美托咪定给药相关的治疗效果的其他异质性，包括治疗时间、剂量和持续时间，例如，右美托咪定的更高剂量和更长的治疗时间可能会增加心血管不良事件的风险。

与其他镇静剂（即苯二氮卓类药物和阿片类药物）一样，长时间使用右美托咪定后停用右美托咪定可能会导致可能需要治疗的戒断症状。

如果不使用右美托咪定，专家组将异丙酚和/或阿片类药物视为临床相关的替代镇静剂（比较剂）。该小组担心苯二氮卓类药物会导致谵妄的风险，并且安慰剂不被认为是临床相关的比较物。

总体而言，专家组认为右美托咪定的使用应基于对理想和不良影响、可用资源和临床背景之间平衡的评估。

监测和评价

鉴于接受镇静剂的患者（包括接受右美托咪定的患者）心血管不良事件的风险增加，专家组一致认为持续的心血管监测是必要的，并且照顾这些患者的临床医生应熟悉右美托咪定常见心血管不良反应的治疗，包括心动过缓和低血压。治疗的第一步通常是降低右美托咪定的输注速度，但这将取决于心动过缓或低血压的严重程度。此外，避免推注可能会降低心动过缓的风险。

研究重点

尽管来自 77 项 RCT 和 11,977 名患者的证据，但仍确定了应指导研究重点的不确定领域，包括长期身体、认知和心理健康结果、资源匮乏环境的普遍性、右美托咪定用于预防的区别谵妄的治疗，右美托咪定与其他镇静剂联合使用，右美托咪定促进ICU患者睡眠。还需要进一步的研究来描述特定的患者亚组，他们可能会或可能不会从右美托咪定镇静中受益，例如，根据年龄和手术状态 。

适应症

专家组一致认为，在特定环境中使用右美托咪定对有创机械通气患者镇静的决定应基于现有适应框架，包括理想和不良影响之间平衡、可用资源和临床背景。

更新指南

根据 ICM-RPG 框架，如果发布了新的可能临床实践，则将更新本指南。

结论

使用右美托咪定对有创机械通气成人 ICU 患者进行镇静的 ICM-RPG 中，专家组基于对理想和不理想效果之间平衡的个体评估、可用的资源和临床背景。此外，还概述了不确定领域和研究重点。

---Intensive Care Med. 2022 May 19. doi: 10.1007/s00134-022-06660-x. Online ahead of print.