半固体制剂中活性成分晶型的无损研究

晶型影响药物的溶出、贮存稳定性、生物利用度等关键指标。因此，在进行药物申报时，需要对制剂中活性成分的晶型进行研究。

半固体混悬剂

固体混悬是将难溶性药物以一定形式分散在液体分散媒介形成的非均相制剂，通常用于如下情形：

1. 因病患特性需将难溶性药物制备成液体制剂；

2. 药物剂量远超其溶解度且无有效增溶手段；

3. 药物在混悬状态更稳定；

4. 消除药物不适的味道。

混悬剂在使用和贮存过程中应保持稳定，而作为影响稳定性的关键因素之一，针对化合物晶型的研究非常重要。

常规而言，针对固体混悬剂在影响因素条件下原料晶型以及混悬液粒径分布是否发生变化，需要对混悬剂中的固体物质采用一定的处理技术来获得固体的API，从而利用粒径、PXRD（X-射线粉末衍射）、拉曼光谱法等技术对其晶型进行研究，以此为混悬液保存条件及生物等效性试验提供依据。

在固体混悬制剂的晶型研究中，拉曼光谱具有独特优势。拉曼光谱具有无损、快速、灵敏度高的优点。使用半固体制剂（乳膏、混悬剂等）样品无需进行预处理（如过滤、干燥等），可以直接从液体媒介中定位活性成分位点，避免预处理造成转晶对结果产生影响。如下图所示。

图源自新阳唯康内部资料

图源自新阳唯康内部资料

在定位活性成分之后，信号的采集方式和优化尤为关键。下图的信号选自某固体混悬剂中API信号优化过程中的关键节点，可以看出，随着优化的深入，最终能够得到下方浅蓝色所示的活性成分的信号，从而用于后续的晶型判定。 

图源自新阳唯康内部资料

乳膏及其他剂型

对于乳膏或其他半固体制剂，同样需要对它的晶型和晶癖进行研究，以确保一定的溶解和渗透能力。药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀半固体中，可能存在大量无定形，它们和传统的结晶固体不同，大多是无序的，利用拉曼光谱技术，可以定位到乳膏中的API，直接采集对应位置的信号，同时可以减少其他附加剂的干扰。

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