快报 | 贫血对结核病患者预后的影响

Luo M, Liu M, Wu X, Wu Y, Yang H, Qin L, Yu F, Hu Y, Liu Z.

Ann Transl Med, 2022, 10(6):329.

doi: 10.21037/atm-22-679.

PMID: 35433932. 

  近日，《转化医学年鉴》（Annals of Translational Medicine）杂志发表了同济大学医学院附属上海市肺科医院结核分枝杆菌重点实验室与呼吸与重症医学科合作研究的贫血对结核病患者预后的影响(Impact of anemia on prognosis in tuberculosis patients)。同济大学医学院附属上海市肺科医院结核分枝杆菌重点实验室的骆梦醒、刘明和吴小翠为文章的第一作者，刘忠华副研究员和胡洋副主任医师为文章的通信作者。

研究背景

  世界卫生组织（WHO）公布的2019年全球死因数据表明：结核病是单一传染源的头号死因，也是全球第13大死因。2020年，全球新发结核病患者987万例，估测有128万例结核病患者死亡。贫血是结核病的危险因素之一，是结核病常见的并发症，结核病患者中贫血的患病率为20%～94%。研究发现，贫血患者发生结核感染的概率是非贫血患者的3.56倍（95%CI：2.53～5.01），发生结核病危险是非贫血患者的2.01倍（95%CI：1.70～2.37），且随着贫血严重程度的增加，结核病的危险程度也会增加。

  结核性贫血大多数是由炎症性贫血引起，通过抗结核药物治疗可部分治愈。亚洲的研究证明：在没有额外的铁基贫血干预下，完成抗结核治疗后贫血的患病率较结核病诊断时下降了67%和88%，说明治愈的结核病患者的贫血指标得到了很好的恢复，而未治愈患者的数据未见报道。结核病患者出现营养不良的比例非常高，埃塞俄比亚的一项研究表明，有贫血的结核病患者营养不良的风险比非贫血患者高3.23倍。

  贫血已经被证明是疾病进展和死亡的独立预测因素，且有相关研究表明贫血与结核病患者预后不良以及死亡风险增加有关。巴西的一项研究表明，在191例合并HIV感染的结核病患者中，大部分转归不良患者是持续贫血的患者（18例参与者中有14例，占77.8%）。除此之外，一项回顾性研究分析了118例结核病患者接受治疗的前60天内的血液学指标数据，发现合并贫血的结核病患者的炎症反应在治疗的第60天开始部分恢复。但是，研究只观察了60 d的变化，未对患者完整的抗结核治疗过程中的血液学指标变化进行分析。

  目前，针对结核病诊断时合并贫血患者的不良治疗预后的研究还较少，因此，本研究通过3年的回顾性研究，对结核病诊断时贫血的治愈和未治愈情况、痰菌负荷、影像学和各种外周循环的生物标识物进行了详细分析，以判断贫血对结核病患者预后的影响。同时发现能够预测贫血性结核病患者预后不良的关键生物标识物，以尽早预测结核病合并贫血可能转归不良的患者，有利于临床医生进行早预防、早干预。

研究方法

  本研究选取了上海市肺科医院2018年1月1日至2018年12月31日入院的546例结核分枝杆菌检测阳性（分枝杆菌培养阳性、涂片阳性、GeneXpert MTB/RIF阳性）的上海市本地结核病患者，选择其中18～70岁的442例患者作为研究对象。排除253例合并肝肾疾病和糖尿病等多种疾病和34例资料不全的结核病患者，最终有155例结核病患者入组。

  通过上海市肺科医院信息处理数据库、电子病案系统录入收治入院的结核病患者入院情况，包括患者现病史、出院诊断、症状、体征、合并症等，以及患者历次的临床血液、生化、免疫、影像学等检查数据，进而建立EXCEL数据库。再排除没有完整随访记录，以及有其他可能影响结核病治疗疾病的患者。

研究结果

1.患者特征：根据结核病诊断时是否合并贫血，将155例患者分为贫血组66例（42.58%），非贫血组89例（57.52%）。其中，贫血组中男性33例（52%），非贫血组中男性52例（58.43%）。贫血组的年龄中位数为35岁，与非贫血组年龄中位数（36岁）的差异无统计学意义（P=0.348）。两组患者出现咳嗽、发热、咯血等症状的差异均无统计学意义。具体数据见表1。

表1  贫血与非贫血肺结核患者的人口和临床特征

2.合并贫血结核病患者的治愈率降低：通过3年的回顾性研究，贫血组患者36例（59.02%）治愈，非贫血组68例（76.40%）治愈，贫血组治愈率显著下降了17.38%，两组差异有统计学意义（P=0.023，OR=2.249，95%CI：1.109～4.560），见图1a。贫血组中女性结核病患者的治愈率高于男性患者（P=0.025），见图1b。进一步分析两组痰菌负荷关系，发现贫血组患者有着更高的结核分枝杆菌负荷量（图1c）；分析痰涂片转阴时间，显示贫血组转阴时间较非贫血组显著延长（P=0.009），见图1d。

图1a～1d 。图1a为结核诊断时非贫血组与贫血组患者治愈率的比较。图1b为诊断时非贫血组与贫血组中男性与女性患者治愈率差异的比较。图1c为 结核诊断时的非贫血组与贫血组患者痰菌含量差异，其中，“+”为1～9 AFB/100 个视野; “++”为1～9 AFB/10 个视野; “+++”为1～9 AFB/1个视野; “++++”为>9 AFB/1个视野。图1d为结核病诊断时非贫血组与贫血患者痰涂片转阴时间比较

3. 合并贫血结核病患者肺部病理损伤加重：根据结核病患者CT报告显示，贫血组肺部感染区域[M（Q1,Q3）=3（1,6）个]明显多于非贫血组[2(1,4）个]，差异有统计学意义（P=0.034），见图2a。对结核病患者治疗开始时的CT报告分析，发现贫血组患者中有22例（37.29%）肺部出现空洞，较非贫血组的空洞率（21.84%）显著升高（P=0.006），见图2b；在治疗过程中，两组患者空洞缩小及闭合相似（图2c），但贫血组空洞闭合所需要的时间明显长于非贫血组（P=0.036），见图2f。两组均有13例出现胸腔积液（图2d），但贫血组13例中只有4例（30.77%）积液吸收，而非贫血组13例中有12例（92.31%）积液吸收，前者积液吸收率显著低于后者（P=0.001），见图2e。

图2a～2f。图2a为结核诊断时非贫血组与贫血组肺部损伤区域比较。图2b和2c为结核诊断时非贫血组与贫血组空洞以及空洞闭合情况比较。图2d和2e为结核诊断时非贫血组与贫血组积液以及积液吸收情况标胶。图2f为结核诊断时非贫血组与贫血组积液吸收和空洞闭合的时长比较

4.贫血与痰菌负荷增加和肺部病理损伤严重相关：logistics回归分析显示，贫血是造成结核病患者预后不良的相关因素，主要造成痰菌负荷增加和肺部损伤严重（表2）。与非贫血组相比，贫血组患者清除结核分枝杆菌的能力或控制其增殖的能力减弱，使患者肺部结核分枝杆菌增殖的风险更高（OR=2.217，95%CI：1.054～4.655，P=0.036）。肺部损伤情况显示，贫血使结核病患者肺部感染的区域增加（OR=1.919，95%CI：1.056～3.494，P=0.033）、空洞形成（OR=0.481，95%CI：0.232～0.997，P=0.049）等因素的危险性升高。

表2   贫血与痰菌负荷和肺部病理损伤的相关感染区域

注 OR值是通过logistics回归分析得出。a：是性别调整后的OR值；b：是年龄调整后的OR值

5. 合并贫血结核病患者免疫指标提示预后不良：对诊断时贫血和非贫血结核病患者生物标志物进行分析（表3）。结果显示，在贫血组中，结核病治愈患者与未治愈患者的高铁血红蛋白（图3a）、红细胞分布宽度（图3b）、前白蛋白（图3c）、补体C-4（图3d）、C-反应蛋白（图3e）和球蛋白α2（图3f）等生物标志物差异有统计学意义（P值分别为0.026、0.021、0.045、0.006、0.016、0.023），而非贫血组中两类患者上述指标的差异均无统计学意义，提示合并贫血结核病患者以上指标异常，常规抗结核药物治疗可能预后不良。

图3a～3f  

  结核病患者开始治疗时生物标志物的差异，P＜0.05为差异有统计学意义。图3a中METHB为高铁血红蛋白 ；图3b中 RDW-SD为红细胞分布宽度；图3c中PA为前白蛋白；图3d中C4为补体C-4 ；图4e中CRP为C-反应蛋白；图3f中α2为球蛋白A2

  然而，无论是贫血组还是非贫血组，治愈患者和未治愈患者的转铁蛋白差异均有统计学意义。非贫血组未治愈患者的嗜酸性粒细胞绝对数、低密度脂蛋白、免疫球蛋白M等与治愈患者之间的差异也有统计学意义（P值分别为0.045、0.039、0.034），而在贫血组中却无这样的显著差异（表3）。在开始治疗时，淋巴细胞和单核细胞绝对数等大部分生物标志物均在治愈与未治愈患者之间差异无统计学意义。

注  METHB：高铁血红蛋白；RDW-SD：红细胞分布宽度；PA：前白蛋白；C4：补体C-4；CRP：C-反应蛋白；A2：球蛋白α2；TRF：转铁蛋白

6.治疗进程中部分免疫细胞提示预后不良：通过长时间、多时间点、多样本数，连续分析诊断时贫血和非贫血结核病患者治愈和非治愈组的外周血生物标志物变化，结果显示淋巴细胞绝对数(图4a1、图4a2)、单核细胞绝对数(图4b1、图4b2)、嗜碱性粒细胞数(图4c1、图4c2)和红细胞宽度(图4d1、图4d2）均是合并贫血结核病患者治疗过程中重要的预后不良生物标志物（P=0.0004，r=－0.2645；P=0.005，r=0.2968；P=0.0004，r=－0.2645；P=0.005，r=0.296）。以上指标仅在合并贫血结核病患者非治愈组中持续降低或升高，而在非贫血结核病患者治愈组和非治愈组及贫血患者治愈组中则完全相反，提示仅未治愈的贫血结核病患者有相似的变化趋势。

图4a～d。P＜0.05为差异有统计学意义，r＞0表示呈正相关，r＜0表示呈负相关。图4a中LYM#为淋巴细胞绝对数；图4b中MONO为单核细胞绝对数；图4c中BASO#为嗜碱性粒细胞绝对数；图4d中RDW-CV为红细胞分布宽度

意义及展望

  本研究首次全面详尽地分析了贫血作为单一因素对结核病患者预后情况的影响，即结核病诊断时有贫血症状的患者，贫血可引起该患者治愈率降低、肺部病理损伤严重、结核分枝杆菌阴转率低、阴转时间延长，提示贫血可使结核病患者预后不良。

  尤其重要的是，在证明了贫血可引起结核病患者预后不良的同时，也确认了治疗过程中单核细胞和淋巴细胞均是预测贫血结核病患者预后不良的关键指标，该指标的变化可以直接提示合并贫血的结核病患者预后是良好还是不良，为临床医生进行前期干预治疗提供重要参考。而单核细胞具体值对预后不良的预测目前正在研究中。

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社观点。

供稿：骆梦醒

编辑：孟    莉

审校：范永德

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