武田最新更新 I 肿瘤细胞治疗进展

2022年5月11日，武田制药公布了2021年财报（财年比较特殊，为2021年4月1日-2022年3月30日），同时公布了临床研发进展，现摘取大叔感兴趣的肿瘤细胞治疗，分享如下：

在武田研发管线中，肿瘤是4+2布局的支柱之一（肿瘤、消化、神经科学、罕见病+血浆制品、疫苗）。武田已经下决心抓住细胞与基因治疗这波浪潮，重点投入细胞治疗，分别收购了专注细胞治疗研发的初创公司Gamma-Delta Therapeutics，Adapte Biotherapeutics和Maverick Therapeutics等，手法采用先联合研发，看到好苗头后，再收购的build-to-buy模式。

第一款：GPC3 CAR-T（TAK-102）

针对GPC3靶点的实体瘤自体CAR-T，phase I期，18例，研究目的是探索三个剂量组的DLT、安全性和找到二期推荐剂量（RP2D）。2020年7月启动，与Noile-Immune Biotech合作研发，仅在日本入组患者。

GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。TAK-102有前瞻性。

第二款：Mesothelin CAR-T（TAK-103）

针对Mesothelin靶点的实体瘤自体CAR-T，phase I期，21例，研究目的是探索4个剂量组的DLT、安全性和找到二期推荐剂量（RP2D）。2022年1月启动，与Noile-Immune Biotech合作研发，仅在日本入组患者。

间皮素（Mesothelin，MSLN）是一种细胞表面糖蛋白，在多种实体瘤中高度表达，包括恶性胸膜/腹膜间皮瘤、卵巢癌、胆管癌、乳腺癌、胰腺癌等。由于间皮素通过促进癌细胞增殖、侵袭和转移在恶性转化和肿瘤侵袭性中发挥积极作用，因此间皮素的过度表达与某些癌症的预后较差相关。已经有CAR-T phase I临床试验的结果报告。

第三款：CD19 CAR-T（TAK-940）

针对CD-19靶点的自体CAR-T，目标人群是CD-19阳性的复发/难治的B细胞淋巴瘤。2020年8月启动phase I试验，入组30例患者，主要目标是探寻安全性和找到2期推荐剂量（RP2D）。该研究由Memoial Sloan Kettering Cancer Center 管理。性质应该是研究者发起研究（IIT）或者是研究单位主导的合作研究。

评价：晚了。因为FDA已经批准了4款针对CD-19的复发/难治血液肿瘤的自体CAR-T，其中的Yescarta（阿基仑赛）和Breyanzi（瑞基奥仑赛）已经获得中国批准。

2022年4月1日，FDA批准阿基仑赛DLBCL二线适应症，瑞基奥仑赛的DLBCL二线临床试验获得阳性结果，大概率也会批准二线适应症。2-3年后CD-19B细胞血液肿瘤的自体CAR-T赛道，将会异常拥挤。

第四款：T-Cell Engager（TAK-186）

这是针对实体瘤的细胞治疗，与CAR-T细胞治疗不同，采用T-细胞接合器技术实现细胞治疗。采用的COBRA技术，来自被武田收购的Maverick，Phase I/II期，68例，探索剂量组的DLT、安全性和找到二期推荐剂量（RP2D）。2021年3月启动。T-Cell Engager是非常创新的细胞治疗技术，COBRA平台利用肿瘤独特的微环境来激活T细胞，仅在肿瘤部位触发T细胞介导的杀伤，同时避免对患者正常组织的毒性。

第五款：CD19 CAR-NK（TAK-007）

这是一款针对CD-19靶点的CAR-NK细胞治疗，脐带血来源的NK细胞，可以实现“即用型”目标，大大降低治疗费用。CD19 CAR-NK（TAK-007）的技术来自MD 安德森肿瘤中心，武田与MD 安德森共同开发。该研究已经进入phase II，计划入组242例复发难治的CD19阳性 B细胞恶性肿瘤。计划完成时间为2029年。

CAR-NK细胞治疗产品具有以下几个潜在优势：

第一，CAR-NK细胞免疫治疗具有更好的安全性。由于CAR-NK细胞的寿命有限，因此其靶向正常组织和非肿瘤细胞的风险相对较小。其次，同种异体CAR-NK细胞输注也可以降低移植物抗宿主病(GVHD)风险。更重要的是，CAR-NK产品还有望降低CAR-T治疗中出现的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性副作用，因为CRS和神经毒性产生的原因之一是CAR-T细胞主要诱导释放细胞因子（如IL-1、IL-2、IL-6等），而活化的NK细胞主要产生干扰素-γ(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

第二，CAR-NK细胞仍具有天然的抗肿瘤细胞的毒性，除了以CAR-依赖的方式杀死肿瘤靶细胞外，CAR-NK细胞还可以通过非CAR-依赖的方式消灭癌细胞。此外，NK细胞可通过CD16介导的ADCC机制清除肿瘤细胞。因此，CAR修饰的NK细胞可以通过CAR依赖和NK细胞受体依赖的多种作用机制，有效地清除某些不表达CAR上靶向抗原的肿瘤细胞。

第三，具有成为“通用型”产品的潜力。由于NK细胞的来源相对比较广泛，再加上同种异体NK细胞安全性更好，因此CAR-NK细胞有望提供一种“通用型”产品，解决困扰目前CAR-T产品的生产周期长和个体化需求的难题。

参考文献：

https://www.takeda.com/499b9a/siteassets/system/investors/report/quarterlyannouncements/fy2021/clinical-trial-summary-may-2022.pdf