靶向药物你真的用对了吗？——EGFR抑制剂篇

随着我国相关靶向药物陆续获批并进入医保，价格大幅度下降，临床使用也越来越广泛。其中靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最具代表性。这些药物都是针对EGFR阳性突变，但它们之间又有什么区别？该如何选择使用才更安全有效呢？

图一 酪氨酸激酶抑制剂获批时间表

小分子酪氨酸激酶抑制剂通用的使用标准：

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局（NMPA）批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR相关敏感突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。

3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；显示寡进展或中枢神经系统进展患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于广泛进展的患者，建议改换为其他治疗方案。

4.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者，可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。（本条为特殊情况下增加适应症用药专家共识）。

一代药分界线

吉非替尼 Gefitinib

制剂与规格：片剂：250mg

适应证：

EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

合理用药要点：

1. 治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

2. 用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

3. 药物相互作用剂量调整：（1）CYP3A4强诱导剂：如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。（2）CYP3A4抑制剂：强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。

厄洛替尼 Erlotinib

制剂与规格：片剂：100mg、150mg

适应证：

EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

合理用药要点：

1. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。

2. 厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。

3. 用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。

4. 避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。

5. 吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。

6. 美国食品药品监督管理局（FDA）批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗，目前国内尚未获批此适应症，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg，每天一次。

埃克替尼 Icotinib

制剂与规格：片剂：125mg

适应证：

1、EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。

2、Ⅱ～ⅢA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。

合理用药要点：

1. EGFR基因敏感突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐埃克替尼辅助治疗。

2. 常规剂量是125mg/次，每天三次，对于21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可以使用250mg/次，每天三次。

3. 有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者，可优先选择埃克替尼。

4. 不良反应主要为常见的1～2级皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生。

5. 埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，与上述两种代谢酶诱导剂和底物药物合用时应注意潜在的药物相互作用。

二代药分界线

阿法替尼 Afatinib

制剂与规格： 片剂：40mg

适应证：

1、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。

2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC。

合理用药要点：

1. 虽然药品说明书显示阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

2. 对于非常见EGFR基因突变患者，优先使用阿法替尼。

3. 推荐剂量为40mg，每天一次，可根据患者耐受性进行剂量调整。对于临床医生评价为耐受性差的患者，可使用30mg作为推荐剂量。

4. 阿法替尼不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。

5. 用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。

6. 如需要使用P-糖蛋白抑制剂，应采用交错剂量给药，尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-糖蛋白抑制剂应在阿法替尼给药后间隔6小时（P-糖蛋白抑制剂每天两次给药）或12小时（P-糖蛋白抑制剂每天一次给药）给药。

7. 阿法替尼不通过CYP酶系代谢，体外实验研究显示与CYP抑制剂或诱导剂联用时，对阿法替尼的暴露量无明显影响。

8. 本品含有乳糖，患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药品。

达可替尼 Dacomitinib

制剂与规格： 片剂：15mg

适应证：

单药用于EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

合理用药要点：

1. 对于21外显子L858R置换突变阳性患者，优先推荐达可替尼。

2. 建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

3. 推荐剂量为45mg口服，每天一次，可与食物同服，也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可从30mg口服、每天一次开始。

4. 每天在大致相同的时间服用本品。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量或补充服用漏服剂量，而应在下一次的服药时间服用规定剂量。

5. 达可替尼常见不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、皮肤干燥等。应特别关注间质性肺炎的发生。如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量15mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至30mg，每天一次。（2）第二次减量至15mg，每天一次。如果患者不耐受15mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎（例如呼吸困难、咳嗽和发热）的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎，则永久停用本品。

6. 不建议对轻中重度肝功能或轻中度肾功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能损伤患者的本品推荐剂量。

7. 服用本品时，避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用H2受体拮抗剂的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。

8. 服用本品时，避免同时使用CYP2D6底物，因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。

三代药分界线

奥希替尼 Osimertinib

制剂与规格：片剂：40mg、80mg

适应证：

1、用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因外显子19缺失或21外显子L858R置换突变的NSCLC患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

2、具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

3、既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

合理用药要点：

1. EGFR基因敏感突变的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐奥希替尼辅助治疗。

2. EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。

3. 奥希替尼推荐剂量为80mg口服，每天一次，进餐或空腹时服用均可。根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg口服，每天一次。

4. 用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。

5. 避免与CYP3A4强诱导剂、乳腺癌耐药蛋白底物以及P-糖蛋白底物联合使用。

阿美替尼 Almonertinib

制剂与规格：片剂：55mg

适应证：

既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

合理用药要点：

1. 用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

2. 阿美替尼推荐剂量为110mg，每天一次口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不要咀嚼或压碎。对于无法整片吞咽药物和需经鼻胃管喂饲的患者，可将药片直接溶于不含碳酸盐的饮用水中完全分散后服用。

3. 阿美替尼常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。推荐剂量下迄今无间质性肺炎的发生，但仍需在服药期间注意。

4. 常规剂量是125mg/次，每天三次，对于21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者，可以使用250mg/次，每天三次。

5. 避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂联合使用，应慎用乳腺癌耐药蛋白和P-糖蛋白敏感底物的窄治疗窗药物。避免与升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）联合使用。

伏美替尼 Furmonertinib

制剂与规格：片剂：40mg

适应证：

既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

合理用药要点：

1. 用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

2. 推荐剂量为80mg，每天一次空腹口服。

3. 伏美替尼常见不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、心电图QTc间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。

4. 避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。

事实上，除了药物之间的相关作用，还要药物与食物，药物与草药之间也可以发生相互作用。如厄洛替尼要避免与西柚汁或葡萄籽等同服。奥西替尼不得与圣约翰草一起服用。还有蒲公英茶、薄荷、洋甘菊茶都有酶抑制作用，理论上也需避免使用。

声明：用药相关要点来源于卫健委发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2021年版）