麻醉药物和围手术期药物对免疫功能的影响：叙述性综述

免疫系统对于宿主防御病原体和恶性肿瘤至关重要。越来越多临床及临床前研究关注麻醉药物和围手术期辅助用药对免疫功能的影响。2021年，Robert S. Ackerman 等人在《Anesthesia ＆ Analgesia》上发表了一篇题为《The Effects of Anesthetics and Perioperative Medications on Immune Function: A Narrative Review》的综述，总结了多种常用的麻醉药物及围手术期辅助药物与先天和适应性免疫功能之间复杂和微妙的关系。现简单介绍如下：

麻醉药物可以改变免疫功能，对围手术期感染和手术结局有着显著的潜在影响。免疫系统通常分为先天和适应性免疫（图1）。先天免疫系统由进化保守的宿主防御组成，对病原体做出快速反应，不依赖于特定的抗原刺激。而适应性免疫识别特定抗原，然后维持抗原特异性免疫“记忆”，以保护宿主免受以后来自相同病原体的侵害。

每一类麻醉药物和围手术期用药都有可能影响先天免疫和适应性免疫，在某些情况下，还会影响两者之间的关系（表1）。然而，由于免疫系统的复杂性，麻醉药物和围手术期药物对多器官系统的影响千变万化，常常使我们无法清楚地了解它们之间的相互作用。因此，诸如“免疫抑制”或“免疫激活”之类的全局术语必须让位于更细致和情境化的描述。 

图1 先天免疫和适应性免疫概述，包括两者之间的进化联系

表1 挥发性麻醉药、静脉麻醉药和围手术期辅助药对先天免疫和适应性免疫的影响

麻醉药物和免疫功能

挥发性麻醉药 体外研究表明，挥发性麻醉药对免疫功能有多种显著影响（图2）。异氟醚、七氟醚和氟烷都已被证明通过降低NK细胞的细胞毒性来改变先天免疫（图3）。虽然这种细胞毒性降低的机制尚不清楚，但可能是多因素的。目前已有证据表明该机制由干扰素介导。在一项临床研究中，与术前水平相比，接受硫喷妥钠、异氟醚和一氧化二氮全身麻醉的患者外周血单个核细胞（PBMC）的基础NK活性降低。术后对采集的PBMC样本进行干扰素-α处理后，NK活性恢复到术前基础水平。最近的一项体外研究表明，七氟醚和异氟醚通过抑制NK细胞功能所必需的粘附分子白细胞功能相关抗原-1（LFA-1），引起NK细胞毒性的剂量依赖性降低。这对肿瘤手术可能具有特别重要的意义，因为NK细胞参与癌症免疫监视和免疫编辑。尽管尚未有广泛研究，但地氟醚似乎不会改变NK细胞计数，其对NK功能的影响尚待确定。

在临床前研究中，异氟醚和七氟醚减弱中性粒细胞的募集和吞噬功能，而丙泊酚能更好地保持其功能。这归因于激活的中性粒细胞通过抑制NADPH氧化酶途径抑制ROS的产生，阻止中性粒细胞“滚动”到定位细菌或组织损伤部位。一项七氟醚和地氟醚的研究发现，两种药物均通过干扰中性粒细胞上存在的有助于信号迁移的CXCR-2趋化因子受体，抑制中性粒细胞炎症反应。这些作用可能降低严重感染、败血症或伤口感染患者的免疫反应，但可能通过抑制中性粒细胞反应来减轻缺血再灌注损伤的严重程度。挥发性麻醉药也被证明可以削弱肺泡巨噬细胞的杀微生物和吞噬活性。

图2 挥发性麻醉药对先天免疫和适应性免疫的主要影响

图3 正常NK细胞功能和挥发性麻醉药介导的NK细胞毒性降低的相关机制

在临床研究中，异氟醚和七氟醚抑制人外周血单个核细胞（包括T、B淋巴细胞和NK细胞）在对肿瘤细胞的反应中释放IL-1β和TNF-α，从而可能促进肿瘤的发生。一项对接受开颅手术的患者进行的随机对照试验发现，七氟醚增加了术后促炎细胞因子IL-6和IL-8，但抗炎IL-10水平无显著变化。最近的研究发现异氟醚增加小鼠脑组织中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）的浓度，对脑肿瘤有潜在的保护作用。这些数据提示，挥发性麻醉药对炎性细胞因子的影响可能具有器官特异性。七氟醚具有抑制 CD3+ T淋巴细胞的作用，包括细胞毒（CD8+）和辅助（CD4+）T淋巴细胞在内的所有T细胞类型（图4）。这种作用是通过抑制转录因子激活蛋白1（AP-1）及其靶基因IL3介导的，这改变了p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化。异氟醚和七氟醚可通过破坏线粒体膜电位，以剂量依赖的方式诱导外周T、B淋巴细胞凋亡（程序性细胞死亡），导致细胞色素C释放、ATP合成减少和半胱天冬酶活化。异氟醚还能改变Th1/Th2细胞的比例，抑制细胞免疫，促进体液免疫。

图4 挥发性麻醉药对适应性免疫的影响

异氟醚和地氟醚上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），引起多种靶蛋白上调，促进细胞存活，增加葡萄糖摄取和无氧代谢。HIFs具有显著的促肿瘤和抗炎作用。七氟醚、异氟醚和氟烷等挥发性麻醉药已被证明会增加血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMPs）的浓度，它们是血管生成的重要组成部分。

挥发性麻醉药对免疫系统也有负面的间接影响，当使用>1种挥发性麻醉药时，其免疫抑制作用是相加的。

静脉麻醉药

丙泊酚 丙泊酚对先天免疫系统的细胞有混合影响，最明显的是巨噬细胞和NK细胞（图5）。丙泊酚已被证明可抑制小鼠巨噬细胞的趋化和氧化能力，以及ATP和干扰素-γ的合成。有证据表明它对NK细胞的危害可能较小，这与接受麻醉的癌症患者有关，因为NK细胞以其抗病毒和抗肿瘤活性而闻名。在大鼠模型中，丙泊酚不像氟烷和氯胺酮那样抑制NK细胞或促进转移。进一步的人体细胞模型研究表明，丙泊酚并不削弱NK细胞介导的细胞毒性。这说明丙泊酚在抑制巨噬细胞功能的同时，其保留NK细胞的作用可以为病毒和恶性病变的围手术期治疗提供益处。

图5 丙泊酚对先天免疫和适应性免疫的主要影响

丙泊酚还可能通过固有细胞信号传导和抑制肿瘤生长因子发挥抗癌作用。恶性肿瘤引起的局部缺氧环境常诱导HIF-1α表达，导致增殖、血管生成和转移，预后较差。Huang等发现丙泊酚在人细胞培养中通过缺氧或CoCl2抑制HIF-1α的活化。HIF-1α减少导致VEGF等血管生成因子减少。通过这一机制，丙泊酚甚至可以逆转异氟醚引起的免疫抑制。在异氟醚诱导的HIF-1α、细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E上调的情况下，丙泊酚消除了增强的细胞周期进展和增殖。需要更多的研究来确定同时给予丙泊酚是否能对抗挥发性麻醉药引起的HIF-1α上调。

现有证据表明丙泊酚可保护适应性免疫系统。在体外，植物血凝素（PHA）引起的T淋巴细胞增殖被保留。与异氟醚不同，丙泊酚不会显著降低Th1/Th2比值，因此能更好地保持细胞介导的免疫。

依托咪酯 依托咪酯可能在细胞因子介导的先天免疫系统中具有抗炎特性。临床相关剂量的依托咪酯在体外显著减轻脂多糖（LPS）刺激的大鼠巨噬细胞TNF-α和IL-6的表达。此外，依托咪酯减轻了NF-kB的活化，可能保护动物免于脓毒症死亡。在脓毒症大鼠中，结果提示依托咪酯通过降低糖皮质激素受体的表达而抑制NF-kB。

在体外，依托咪酯可通过抑制嗜酸性粒细胞趋化而抑制细胞介导的先天免疫。在较高浓度时，依托咪酯抑制一氧化氮合酶，这可能限制病原体和肿瘤的杀伤和免疫调节。有证据表明这种作用可能是由于药物载体或渗透压而不是依托咪酯本身所致。依托咪酯似乎保留了NK细胞的杀伤活性。

依托咪酯也可能对适应性免疫系统产生有害影响。经依托咪酯处理的脓毒症大鼠淋巴细胞凋亡增加。此外，PHA刺激淋巴细胞增殖的体外测定发现，临床血浆浓度的依托咪酯导致T淋巴细胞总数下降。

氯胺酮  氯胺酮具有抗炎特性和免疫抑制特性，通过先天和适应性免疫系统介导。Liu等人的详细综述发现，氯胺酮通过降低大鼠和人类内皮粘附分子的表达而损害中性粒细胞的趋化性，通过降低NADPH氧化酶复合物的磷酸化，抑制超氧自由基的产生。例如，体外循环后，氯胺酮被证明可以减轻手术损伤组织产生氧自由基的致病作用。

氯胺酮的抗炎作用是通过抑制TLR-2和-4通路刺激的促炎细胞因子的表达来介导的。这种抑制作用发生在信号转导通路的多个阶段，已在体外和体内进行了描述，并可以解释氯胺酮在手术后或脓毒症中的抗炎作用。

在大鼠模型中，与丙泊酚不同，氯胺酮显著抑制NK细胞的杀伤活性，促进肺肿瘤的滞留和肺转移。用β受体阻滞剂或免疫刺激剂可降低这种作用。

2007年的一项研究发现，术前小剂量氯胺酮可维持IL-2的表达，这种细胞因子对预防自身免疫和促进T细胞分化非常重要。这究竟是直接作用还是镇痛作用的结果尚不清楚，因为疼痛本身就是IL-2分泌的抑制剂。然而，最近发现氯胺酮通过NMDA和转化生长因子β（TGFβ）依赖过程，抑制单核细胞向未成熟DCs分化。DCs是先天免疫系统的成员，对适应性T细胞功能具有重要的抗原呈递作用。混合淋巴细胞刺激减慢，与T细胞增殖受损有关。氯胺酮已被证明增加Treg种群，抑制抗肿瘤免疫系统效应，并以剂量依赖的方式与胃癌患者的复发和不良生存有关。

右美托咪定 右美托咪定（DEX）已被证明在临床相关剂量下对中性粒细胞趋化、吞噬或产生超氧化物无影响。有证据表明它能减轻巨噬细胞的炎症反应。综述和荟萃分析发现DEX增加NK细胞、B细胞和CD4+T细胞的数量。虽然CD8+T细胞计数减少，CD4+/CD8+比值升高，但Th1/Th2细胞比例也明显升高，表明细胞免疫功能得以维持。这些发现印证了以往的研究，表明DEX并不明显抑制T细胞增殖或IL-2的产生。Wang等人的研究发现，DEX显著降低皮质醇、拟交感神经药、IL-6、TNF-α、C反应蛋白等炎症的整体标志物。

围手术期辅助用药与免疫功能

苯二氮卓类  苯二氮卓类药物的免疫作用既有促炎作用，也有抗炎作用，有些作用支持抗感染，有些作用抑制抗感染。刺激外周型受体可能影响吞噬，趋化，细胞因子产生，T细胞成熟以及氧化爆发的产生。给药时机、给药剂量、给药类型均是影响这种作用的因素，其对吞噬细胞功能的浓度-反应曲线呈钟形。中枢型受体对下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的间接作用同样重要。

咪达唑仑可减少血液中性粒细胞和巨噬细胞的氧化爆发，限制其充分吞噬细菌和其他感染性生物的能力。然而，其他研究表明，无论是通过直接减少应激引起的胸腺抑制，还是通过间接影响神经内分泌应激反应，对吞噬功能具有保护作用。地西泮给药的小鼠研究表明，其继发性免疫缺陷状态和感染易感性是继发于中性粒细胞趋化和吞噬功能受损。另有研究表明，地西泮通过外周苯二氮卓受体引起浓度依赖性的中性粒细胞迁移和吞噬刺激，易被钙通道阻滞剂抑制。混合结果提示，苯二氮卓类药物的抗焦虑特性可能有利于阻断应激反应和相关免疫功能紊乱，而药物本身在体外使用时产生负面影响。

阿片类药物 阿片类药物通常被认为具有免疫抑制作用，其中吗啡的研究最多。阿片类药物对先天免疫的影响包括抑制NK细胞的杀伤作用，减少巨噬细胞和中性粒细胞吞噬功能，减少中性粒细胞产生ROS，减少细胞因子的产生。其他后果包括中性粒细胞产生趋化因子减少，DCs抗原呈递减少，肠屏障功能减弱。

关于适应性免疫，阿片类药物已被证明引起抗体产生减少、抑制细胞生长和T细胞介导的适应性反应，诱导细胞凋亡。进一步的有害作用包括降低B淋巴细胞的效应子反应，增加Th1细胞的死亡和Th2分化。这些作用的总和导致病原体清除减少。在胃癌细胞系中，吗啡增加了CD4+与CD8+T细胞的比值。

阿片类药物的某些免疫影响被认为与特定的阿片类药物和剂量范围有关。在人体外PBMC实验中，与低剂量相比，中、高剂量芬太尼显著降低了术后促炎因子IL-1β和IL-6的分泌，而3组中IL-2和NK细胞的杀伤作用抑制程度相同。与低剂量组相比，中、高剂量组抗炎IL-10水平也显著下降。芬太尼给药后NK细胞计数的增加被拮抗剂纳洛酮逆转。并非所有阿片类分子都会产生免疫抑制。吗啡可以通过TLR-4和细菌LPSs介导产生刺激效果，这在多个小鼠体内研究中得到证实，包括敲除TLR-4菌株。μ阿片受体对吗啡给药后观察到的免疫抑制作用至关重要，尽管羟考酮或丁丙诺啡没有观察到这一点。在大鼠模型中，瑞芬太尼引起NK细胞活性和淋巴细胞增殖减少，但白细胞计数没有变化，而在人类研究中，健康志愿者低剂量瑞芬太尼输注8小时，未发现NK细胞计数或细胞毒性的变化。另一项从健康志愿者中分离出外周中性粒细胞的研究发现，瑞芬太尼治疗的患者，其迁移能力下降。美沙酮除了阿片受体外还有其他作用机制，包括抑制去甲肾上腺素和5 -羟色胺的再摄取，以及对抗NMDA受体，从而混淆了其免疫调节作用。

阿片类药物给药前后疼痛的有无是阿片类药物免疫调节作用的重要因素。众所周知，疼痛本身具有促进肿瘤和免疫抑制作用，如果在急性疼痛存在的情况下给予阿片类药物，可能会有保护作用。临床有效的吗啡剂量减轻手术诱导的MADB106肿瘤在大鼠体内的转移扩散，提示未经治疗的术后疼痛可能是转移的一个因素。

阿片类药物通过这种免疫调节作用，可能对癌症的结局产生下游影响，包括总体和无复发生存。内源性或外源性阿片类药物可能通过血管生成刺激和μ阿片受体促进癌症进展。吗啡诱导血管生成被认为与一氧化氮依赖的内皮增殖、环氧化酶（COX）表达增加、前列腺素E2（PGE2）产生有关。在转移性前列腺癌患者中，观察到较短的无进展生存期和总生存期与较高的阿片类药物需求和受体表达之间存在关联。

非甾体类抗炎药物 NSAIDs因其镇痛及可减少阿片类药物使用的特性，经常在围手术期使用，但通常用于退热、抗血栓、抗炎和其他适应症。对免疫系统的下游效应为其在肿瘤，炎症性疾病，甚至神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症）中的应用带来了希望。

虽然在动物和人模型中，NSAIDs对免疫细胞数量和功能的影响尚存在一定的矛盾，但普遍认为其具有抗炎作用和促进先天免疫和适应性免疫的作用。COX抑制剂降低COX-1和COX-2两种酶的表达；COX-2过表达可增加 PGE2的含量，上调免疫抑制的IL-10，下调抗血管生成的IL-12。PGE2还参与肿瘤的侵袭、凋亡抵抗、DC分化和迁移。COX-2可由肿瘤微环境的许多细胞诱导产生，如IL-1β、TGFβ和表皮生长因子（EGF）。由肿瘤细胞因子释放引起的炎症风暴进一步破坏前列腺素的代谢，这种现象见于乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌和前列腺癌。COX-2在这些癌症中的上调，暗示了其在癌细胞侵袭、促进血管生成和转移潜能中的重要性。

癌症患者使用NSAID提高癌症术后生存的益处是基于3个免疫效应假设：调节炎症使肿瘤细胞不逃脱免疫监视；限制循环和局部肿瘤细胞的微转移和促血管生成因子；减少免疫抑制剂阿片类药物用于镇痛。抗血小板特性可能使肿瘤细胞周围形成的聚集体减少，这些聚集体可潜在地保护它们免受免疫细胞和调节剂的伤害。NSAIDs良好的免疫效果提示其应用更广泛，可与肿瘤疫苗、细胞因子治疗和一些单克隆抗体治疗联合应用。

局麻药（酰胺类和酯类） 局麻药经常在围手术期使用。电压门控钠通道抑制剂通过多方面衰减应激反应和免疫抑制，同时降低围手术期对阿片类药物和挥发性麻醉药的需求，推测对免疫功能和减少癌症复发有益处。

已经提出并研究了局麻药先天免疫作用的几种机制，包括抑制中性粒细胞增殖、迁移和侵袭、基因表达调控、诱导凋亡和直接细胞毒性。这些对巨噬细胞和中性粒细胞吞噬、趋化和产生超氧阴离子的影响在酰胺类和酯类局麻药中均已观察到。

酰胺类局麻药通过caspase酶导致乳腺和甲状腺癌细胞凋亡。

局麻药通常被用作区域麻醉和神经轴麻醉的主要药物。在这些技术中观察到的免疫反应的改善和炎症的减轻可能归因于使用的药物或给予的阿片类和挥发性麻醉药减少或不给予（与全麻相比）。这些益处是否与全身局麻药的直接作用或间接的交感神经系统抑制有关仍有待阐明。

“论肿道麻”述评

免疫系统包含先天和适应性免疫，两者微妙地交织在一起，对宿主防御病原体和恶性肿瘤至关重要。麻醉药物可改变免疫功能，对围手术期感染和手术结局（包括器官移植和术后肿瘤复发）均有着潜在影响。临床前和临床研究一直试图更好地阐明麻醉药物（包括挥发性和静脉麻醉药物）和围手术期辅助用药对免疫功能的影响，以便优化临床结局。

该综述总结了免疫系统的组成，病原体清除，伤口修复，肿瘤的免疫特点，以及多种麻醉药物和围手术期辅助药物与先天和适应性免疫功能之间的复杂和微妙的关系。探讨了最常用的麻醉药物包括挥发性药物（七氟醚、异氟醚、地氟醚和氟烷）、静脉药物（异丙酚、氯胺酮、依托咪酯和右美托咪定）和围手术期辅助药物（苯二氮卓类药物、阿片类药物、非甾体类抗炎药），以及局部麻醉药物（酰胺类和酯类）对免疫系统的影响以及相应分子机制。同时，该综述也探讨了不同病理情况下，如缺血再灌注损伤和缺血预处理，或存在自身免疫性疾病和神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）等情况下麻醉药物对免疫功能的复杂影响（促炎或者抗炎作用）以及对患者是否有益。

麻醉药物的免疫调节作用不应被忽视。不难预见，个体化的麻醉药物使用必将是未来围术期免疫调控的发展趋势。在临床实践中，根据手术类型和合并症的不同，接受手术的患者会经历上述麻醉药物和辅助药物的不同组合。每一种都有其独特的免疫效果，根据临床情况，这种效果或多或少对癌症预后产生下游效应，包括总体生存和无复发生存。因此，需要进一步的研究来更好地阐明这些关系的临床影响，以便制定针对不同患者的麻醉策略来改善长期和短期的手术结局。

编译：吴蕾，述评：杨礼 审核：张军，缪长虹    

参考文献：   The Effects of Anesthetics and Perioperative Medications on Immune Function: A Narrative Review. Ackerman RS, Luddy KA, Icard BE, et al. Anesth Analg. 2021 Sep;133(3):676-689. doi: 10.1213/ANE.0000000000005607.   Epub 202   1       Sep