协和血液内科发表成人组织细胞病的基因突变谱分析最新研究

北京协和医院血液内科团队关于“成人组织细胞病的基因突变谱分析”的最新研究成果在Leukemia杂志上发表，首次揭示了中国成年朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）患者病变组织的基因突变谱。研究发现，成人患者的突变谱与儿童患者存在明显不同。 

组织细胞病是一组起源于树突状细胞或巨噬细胞的罕见血液疾病。尽管已在朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和Erdheim-Chester病（ECD）中发现BRAF、MAP2K1、ARAF等多种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的基因存在激活突变，但多数基因分析数据来自儿童患者，对成人组织细胞病的遗传改变，及其与相关临床症状或预后的关系还知之甚少。

此外，既往有研究发现部分ECD患者可合并髓系恶性肿瘤，同时可在ECD中检测到TET2、ASXL1、DNMT3A等多种髓系肿瘤相关基因突变。但除ECD外，对其他类型组织细胞病中髓系肿瘤相关基因突变发生情况尚缺乏深入研究。

本研究共纳入2005年1月至2020年12月北京协和医院诊断的155例组织细胞病成年患者。提取患者福尔马林固定或石蜡包埋病变组织，以及颊黏膜对照组织DNA，对183个基因进行靶向测序，分析多种蛋白激酶通路及髓系肿瘤相关基因突变情况。结果显示，在成人组织细胞病中，BRAFV600E（52/155,33.5%）、其他类型BRAF突变（25/155,16.1%）和 MAP2K1突变（23/155,14.8%）是最常见的蛋白激酶激活突变。其中BRAF插入和/或缺失（BRAFindel）突变仅出现在LCH患者中（21/73, 28.8%）。髓系肿瘤相关基因方面，共23例患者出现相关突变。不同类型组织细胞病患者的髓系相关基因突变率无显著差异（P＞0.05）。

▲183 个基因靶向测序突变谱。

其中，A为突变显示影响蛋白激酶通路或克隆造血的基因。右侧和顶部的条形图分别为每个基因和每例患者的突变总数，底部的条形图代表疾病分类；B为本研究检测到的BRAF和TET2突变

成人组织细胞病，特别是成人LCH和ECD是协和血液内科研究团队近年来关注的重点疾病。在既往的多项研究中，已重点描述了成人LCH和ECD队列的临床特征以及干预性研究结果。

此次研究是对前期研究的进一步分析，首次揭示了中国成年LCH患者病变组织基因突变谱。结果发现，成人患者的突变谱与儿童患者存在明显不同，包括BRAFindel突变的频率较高，仅次于BRAFV600E，为成人LCH患者的第2常见突变，且与较短的EFS和LCH患者多系统受累相关。此类BRAFindel突变均位于BRAF蛋白第12外显子的β3-αC段，可能导致患者对维莫非尼等靶向药耐药。

此外，本次研究首次发现TET2等髓系肿瘤相关基因在多种组织细胞病病灶中均出现突变，非局限于ECD患者。这些发现能进一步加深临床医师对组织细胞病组织特点和来源的理解。