学术争鸣：仅根据肝纤维化进展速度足以判断是否需要启动抗纤维化治疗？

仅根据肝纤维化进展速度是否足以判断需要启动抗纤维化治疗，一直是肝病科医生非常关注的问题。“集思争鸣-乙肝云学院”第二期学术辩论专场，围绕这一辩题，由首都医科大学附属北京友谊医院赵新颜教授、张冠华医师、段维佳医师组成的正方团队，与由天津市西青医院李海教授、天津市第二人民医院韩旭医师、刘洁医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

双方陈词环节

正方观点：仅根据肝纤维化进展速度足以判断需要启动抗纤维化治疗

肝纤维化持续进展可导致肝功能失代偿，进而发生严重的临床终点事件。肝纤维化逆转与死亡风险以及肝脏相关死亡风险降低相关。根据纤维化进展速度判断是否需要启动抗纤维化治疗需要考量以下两个方面：1）是否有有效的可以评估肝纤维化进展速度的方法；2）是否有有效的抗纤维化的治疗方法。

正方认为，仅根据肝纤维化进展速度足以判断需要启动抗纤维化治疗的原因有以下几方面：

有多种病理评分可用于评估肝纤维化分期

传统半定量评分系统主要包括METAVIR、Knodell、Ishak评分系统。患者治疗前后下降1分是临床应用最广泛的评估肝纤维化逆转的方法。Laennec分期在METAVIR分期的基础上将肝硬化（S4）根据纤维间隔宽度和结节大小细化为3个亚分期（4A、4B、4C）。研究发现，以宽纤维间隔和小结节为特征的4C分期，肝纤维化逆转可能性极小。因此，早期识别肝纤维化并及时治疗至关重要。

2017年首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心尤红教授团队提出北京标准，即PIR（predominantly progressive，indeterminate，predominantly regressive）分型，是以纤维间隔形态为基础的肝纤维化评价方法，根据提示进展或逆转的纤维间隔所占比例，将肝纤维化分为进展为主型、逆转为主型和不确定型。因此，根据肝组织学检查可以判断肝纤维化进展及分期。

多种无创诊断方法也可以评估肝纤维化

血清学指标有：Fibrotest、ELF、NIS4、APRI、FIB-4 Index、NAFLD Fibrosis Score、BARD；影像学指标有：Fibroscan/Fibrotouch、pSWE、2D-SWE、MRE；影像联合血清学指标有：FAST、MAST。

一项多中心研究纳入469例慢性乙型肝炎患者，应用瞬时弹性成像检测肝硬度（FibroScan-LSM），同时使用METAVIR评分评估组织学分期。研究发现，瞬时弹性成像在显著肝纤维化分期中具有良好的诊断效能[1]。磁共振弹性成像（MRE）也可以用于评估肝纤维化，一项Meta分析纳入12项回顾性研究共697名慢性肝病患者，研究发现，MRE在诊断≥1或≥2期肝纤维化方面准确性良好，尤其是在诊断晚期肝纤维化方面，并且不会受到年龄、肥胖、腹水、病因的影响[2]。

肝纤维化治疗应综合治疗，包含病因治疗和抗纤维化治疗两方面

一项RCT研究纳入641例接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，348例患者（54%）在基线和第240周均有肝组织学结果。348例中有304例（87%）有组织学改善，176例（51%）在第240周有肝纤维化逆转；基线时存在肝硬化的96名（28%）患者中，71名（74%）有肝硬化逆转，由此可见，慢性乙型肝炎患者通过抗病毒治疗可使纤维化逆转[3]。

除了病因治疗，额外的抗纤维化治疗也是至关重要的。国内一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳入100例慢性乙型肝炎患者，随机分为复方861组及安慰剂组。研究发现，肝纤维化及肝硬化早期可以逆转，S2期逆转率为38.9%，S3期为53.3%，S4期为78.6%，总逆转率为52%[4]。

鳖甲软肝片是一种抗纤维化的中药，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验发现，恩替卡韦联合鳖甲软肝片组纤维化逆转高于对照组，同时基线肝硬化恩替卡韦联合鳖甲软肝片组肝硬化逆转率高于对照组[5]。扶正化瘀片也可改善恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者纤维化逆转。一项双中心、随机、双盲、安慰剂对照试验纳入未经治疗的Ishak评分≥3分的慢性乙型肝炎患者，在基线和治疗第48周肝组织活检，研究发现，恩替卡韦联合扶正化瘀片组肝纤维化逆转比例高于对照组[6]。

正方观点总结

1）可以通过肝脏活检等方法评估早期肝纤维化；

2）早期治疗可以逆转肝纤维化，错失治疗时机会导致肝纤维化进展；

3）纤维化治疗是以病因为基础的综合治疗。

反方观点：仅根据肝纤维化进展速度不足以判断需要启动抗纤维化治疗

反方从肝纤维化的诊断和评估、肝纤维化的治疗这两方面展现证据，进行观点阐述。

肝纤维化进展速度的判定尚无明确标准

肝活检组织病理是肝纤维化诊断的“金标准”，但一份肝活检标准仅占肝脏1/100,000-1/50,000，难免存在样本误差。肝脏病理学家对纤维化分期诊断在观察者内的一致性为60%-90%；在观察者间的一致性为70%-90%[7]。

肝硬度测定（LSM）被证明是评价肝纤维化的有效工具，但它与基础肝病的病因密切相关，病因不同，诊断标准也不同[8]。MRE是目前对肝纤维化分期诊断效能较高的无创性评估方法，但尚无统一的不同病因肝纤维化MRE的弹性值。

临床尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法

一项随机、双盲、对照试验结果显示，经5年替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎患者，在基线存在肝硬化的患者中，将近四分之三的患者可实现肝硬化逆转。然而，该研究样本量相对较小，且第二次肝活检的患者较少[9]。

尽管有效的病因治疗可以减缓甚至逆转部分肝纤维化，但仅部分患者肝硬化可逆转。某些肝病目前缺乏病因治疗方法。病因治疗并不能完全治疗肝纤维化，也未改善全部肝纤维化患者结局。因此，需要有效的抗肝纤维化治疗[10]。

目前，抗肝纤维化药物的研发仍面临很大的挑战，主要是由于肝纤维化的形成过程和机制复杂，影响因素众多，且个体之间存在较大差异。因此，迄今尚无有效的化学药物和生物制剂用于临床治疗。

反方观点总结

1）肝纤维化进展速度的判定没有统一标准，无论肝组织病理还是肝硬度等均很难判定且受到主观影响；

2）肝纤维化进展速度受到很多因素影响，并非均速不变的；

3）肝纤维化进展速度和程度同样重要，同时，抗纤维化治疗不能只根据一个指标，还要考虑副作用、花费等。

攻辩提问环节

正方提问反方

问题：如何评价qFibrosis可以准确评估小样本量肝组织活检的肝纤维化分级？ 

回答：肝组织活检可以评估肝纤维化，但只能判断肝纤维化程度，而不能判断肝纤维化进展速度。

问题：肝纤维化是慢性肝病向肝硬化进展的一个关键步骤，是否只要肝纤维化进展了就应该启动包括病因在内的治疗？

回答：肝纤维化进展是一个非常重要的条件，但不是唯一的条件，还要综合考虑疾病严重程度等因素。

问题：何为一个合格的病理取材标本？

回答：肝组织穿刺样本长度应该在2cm以上并且显微镜下包含11个汇管区。

问题：肝纤维化逆转是否可以降低肝癌发生风险？

回答：肝纤维化逆转可以降低肝癌发生风险，但评估肝纤维化治疗时机时，应考虑多重因素，而不能仅根据纤维化进展速度来判断。 

反方提问正方

问题：患者首诊时即诊断肝纤维化或肝硬化，是否还需要等待另一个时间点来评估肝纤维化进展速度，进而评估是否启动抗肝纤维化治疗？ 

回答：纤维化程度是反映一个时间点进展速度快慢的方式，肝纤维化进展是抛物线样的形式，有多种方式可对肝纤维化进行评估，肝纤维化早期评估至关重要。

问题：用什么手段可以更好的评估肝纤维化进展速度？

回读：北京标准即PIR分型，仅通过一次肝穿即可通过不同纤维间隔占比评估肝纤维化进展速度。除了病理诊断外，还可以联合血清学指标和影像学指标综合判断。 

问题：静止期肝纤维化是否需要启动抗纤维化治疗？

回答：抗纤维化治疗需要综合治疗，病因治疗也是抗纤维化治疗的重要组成部分。

问题：不明原因诱因的肝纤维化患者应如何抗纤维化治疗？

回答：近年来，抗纤维化治疗是热点，也是迫切需要解决的问题，可以通过中药等进行抗纤维化治疗，也需要我们不断的推进研究，找到抗纤维化治疗的靶点。 

观点总结

赵新颜 教授

肝纤维化是慢性肝病进展的重要标志，在恰当的时机启动抗纤维化治疗至关重要。在一个时间点通过对肝组织的特殊染色可以反应肝纤维化进展的速度，判断肝纤维化发展的趋势，如弹力纤维的特殊染色，弹力纤维越多，表明肝纤维化进展越快。桥接坏死、疏松间隔增多也预示肝纤维化进展，需及时启动治疗。因此，我方认为，仅根据肝纤维化进展速度足以判断需要启动抗纤维化治疗。

李海 教授

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键步骤，及时抗纤维化治疗至关重要，但最佳的抗纤维化时机尚不清楚，仅根据一次肝组织学检查结果可以评估肝纤维化发展的趋势，但不能判断肝纤维化进展的速度。在临床治疗中，尚无特异有效的抗纤维化治疗方法，应更重视病因治疗。因此，我方认为，仅根据肝纤维化进展速度不足以判断需要启动抗纤维化治疗。

参考文献 上下滑动查看

[1]Jia J, Hou J, Ding H, et al. Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohort of Chinese patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(4):756-62.

[2]Singh S, Venkatesh SK, Wang Z, et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(3).

[3]Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381(9865):468-75.

[4] 尹珊珊,王宝恩,王泰龄,等. 复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究[J]. 中华肝脏病杂志,2004,12(8):467-470.

[5]Rong G, Chen Y, Yu Z, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients With Chronic Hepatitis B Treated With Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Infect Dis. 2022;225(6):1091-9.

[6]Gui H-L, Zhao C-Q, Wang Y, et al. Histological Outcome of Fuzheng Huayu plus Entecavir Combination Therapy in Chronic Hepatitis B Patients with Significant Liver Fibrosis. J Clin Transl Hepatol. 2020;8(3):277-84.

[7] Tapper E B, Lok A. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice. [J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(23):2296-2297.

[8] Lim J K, Flamm S L, Singh S, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Role of Elastography in the Evaluation of Liver Fibrosis. [J]. Gastroenterology, 2017, 152(6):1536-1543.

[9] Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: A 5 -year open -label follow - up study[J]. Lancet, 2013, 381(9865): 468 -475.

[10] Ramachandran P, Henderson N C. Antifibrotics in chronic liver disease: tractable targets and translational challenges[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2016, 1(4):328-340.

*正反双方仅作观点陈述，不代表临床诊疗行为

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