恒瑞“双艾”肝癌一线成功，解析一线治疗数据及出海可能

原发性肝癌简称肝癌，是全世界范围内常见消化系统恶性肿瘤，根据Globalcan 2018公布新数据，全球肝癌每年新发84w，居恶性肿瘤第6位，死亡78w，居恶性肿瘤第2位。   我国尤其高发，是第4位常见恶性肿瘤，第2位肿瘤致死病因，每年新发46.6w，死亡42.2w，人口不足全球20%，但肝癌却占据全球半壁江山。

早期高复发、晚期差预后，共同导致肝癌5年生存率低，中国只有12.1%，对应美国为20.3%。中国和美国肝炎构成背景不同，中国肝癌HBV病毒背景多余HCV，美国则相反，HCV背景多余HBV。   晚期肝癌一线治疗现状   近年，晚期肝癌领治疗得到蓬勃发展，国内外继获批一系列靶向药和免疫药，现有一线药物：传统化疗，索拉非尼于2006年FDA获批上市，仑伐替尼于2018年FDA获批上市，“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗“于2020年FDA获批上市。AZ的HIMALAYA的STRIDE组合III期已经成功，暂未上市。

• 奥沙利铂为主的系统化疗，疗效有限逐步被淘汰。

• 索拉非尼：口服小分子，多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，PDGFR，Raf-MEK-ERK通路。SHARP关键临床研究显示，索拉非尼相比安慰剂，显著延长中位OS（10.7 vs 7.9，HR=0.69，p＜0.0001），症状中位进展时间两组相似（4.1 vs 4.9，HR=1.08，p＜0.77），显著延长中位影像学进展时间（5.5 vs 2.8， p＜0.001），拥有更高的DCR（43% vs32%，p=0.002）。

• 仑伐替尼：口服小分子，多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα，KIT，RET。REFLECT关键临床研究显示，仑伐替尼在中位OS上非劣于索拉非尼（13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI,0.79-1.06）,其它次要终点结果都优于索拉非尼，显著延长中位PFS（7.3 vs 3.6，HR=0.65，p＜0.0001），显著延长中位至进展时间（mTTP）（7.4 vs 3.7，HR=0.61，p＜0.0001）,客观缓解率ORR更高（18.8% vs 6.5%，p＜0.0001）。

• “阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗“（A＋T）：双静脉注射剂，Imbrove-150关键临床研究显示，“A＋T”相比索拉非尼，显著延长中位OS（19.2 vs 13.2，HR=0.58，p＜0.001），显著延长中位PFS（6.8 vs 4.3，HR=0.59，p＜0.001）, 客观缓解率ORR更高（27.3% vs 11.9%，p＜0.001,recist1.1）。2021 ASCO更新数据显示，中位OS高达19.2个月（vs 索拉非尼 13.4，HR=0.66）。基于此，获批FDA晚期肝癌一线治疗适应症；是目前国内外权威指南一致推荐使用的“金标准”。

• “度伐利尤单抗＋Tremelimumab“（STRIDE组合）：双静脉注射剂，双免组合，HIMALAYA关键临床研究显示，相比索拉非尼，中位OS更长为16.4个月（vs 13.8个月），提高ORR为20.1%（vs 5.1%），超长mDoR为22.34个月。  

• 淫羊藿胶囊：传统中医药表现亦不逊色，III期临床研究显示，相比对照组华蟾素片，单药淫羊藿胶囊即可显著延长富集人群患者中位总生存至13.54个月（vs 6.87个月），降低57%死亡风险。

索拉非尼，仑伐替尼皆为口服小分子靶向药，中位总生存在12-13个月左右，仑伐相对安全性好点，未来趋势为PDX配角；“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”双生物制剂，拥有最长III期mOS为19.2个月，金标准；“度伐利尤单抗＋Tremelimumab“（STRIDE组合），双免DoR最长，一旦起效，疗效持久。 恒瑞“双艾”拟申报FDA肝癌一线   5.12日下午，恒瑞公布”双艾“方案国际多中心III期（SHR-1210-III-310）达到主要终点。目前该方案肝癌一线适应症国家局已受理，同时公司计划向FDA提交申报上市，这将是恒瑞国际化重要一步，也是国产PDX向海外进军的重要里程碑。   SHR-1210-III-310（NCT03764293）是一项随机、开放标签、国际多中心III期研究，探索相比索拉非尼，“双艾“卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼”一线用于不可切或转移性HCC的安全性和疗效，主要终点为IRC评估的PFS和OS，次要终点为TTP、ORR、DCR、DoR和安全性。     研究结果显示，较对照索拉非尼，“双艾”可以显著延长晚期HCC一线患者PFS和OS，双主要终点，双阳性。公司表明：具体结果将于 今年九月ESMO 披露，一起拭目以待。   Clinical Trials上显示SHR-1210-III-310首次公示时间为2018.12.05，实际启动时间为2019.06.10，2022.05.12释放阳性结果。   对标默沙东/卫材的“可乐”组合晚期肝癌一线III期（Leap-002）首次公布时间是2018.10.22，实际启动时间2018.12.31，计划完成时间为2022.07.15，目前还未有结果。 题外话：Leap-002起初计划2022.05.13完成，恒瑞2022.5.12释放消息，这是卡时间了？当然，Leap-002延期了。   “双艾”起步虽晚于“可乐”，最终却完美弯道超车，后发制人。 从启动到成功不足一年时间，告诉大家什么是中国速度，什么是恒瑞速度。 该研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与。除去中国，法国、德国、美国、意大利、韩国、西班牙等重要欧美市场都有参与中心，不存在MRCT问题，除非FDA要求海外人群占比。 简单粗算：除去中国的37个site，其它中心按照每家仅入组一人也有84例受试者，占比为84/534=15.73%（含美国及其它海外中心） 。 肝癌一线新标准罗氏的“A＋T“（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）于2020.05.29在美国获批上市，对应SHR-1210-III-310首次公布、启动时间皆早于此，不存在伦理问题；进一步讲，双艾属于”PDX＋TKI”，更类似于默沙东/卫材的“可乐”,其III期研究(Leap-002）还没释放结果。 吹毛求疵，谈谈“双艾“能被FDA挑毛病可能的点（将另起一文详细叙述）：  

• 对照组：“双艾“对照组为索拉非尼，而”可乐“为仑伐替尼（2018.08.15 FDA获批上市）。双艾选择了相对较弱的对照组，理论上研究更易成功。但是仑伐替尼上市的注册研究（REFLECT）也仅是非劣于索拉非尼（mOS两者是差不多的），索拉非尼目前仍是国际NCCN指南推荐的标准治疗之一，既然“双艾“能达到OS终点，想必无可厚非。

• 安全性：艾瑞卡(卡瑞利珠单抗)有个其它PDX几乎没有的不良反应-反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），不知道FDA怎么看。首先，RCCEP只是个皮肤相关AE，且多数为1-2级（可管、可控），无需多担心；其次，RCCEP可预测临床疗效，发生并不是坏事；最后，在联合艾坦（阿帕替尼，抗血管生成类TKI）后RCCEP发生率将会极大降低。

  既然无III期详细数据，那就一起回顾下“双艾“组合用于晚期肝癌一线/二线著名II期-RESCUE研究。   RESCUE是一项非随机、开放、多中心、II期研究纳入了190例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者，主要终点为IRC评估的ORR（Recist 1.1），次要终点为ORR（mRecist）、DCR、DoR、PFS、OS等。（这里仅看一线数据）   截至2020.01.10，“双艾“用于晚期HCC一线ORR为34.3%，DCR为77.1%，mDoR为14.8个月，mPFS为5.7个月，12个月OS率为68.2%；≥3级TRAE发生率为77.4%，严重TRAE发生率28.9%。   横向对标，罗氏“A＋T“和”默沙东/卫材“可乐”用于晚期HCC一线数据  

• 双艾组合：mOS为20.1个月，12个月OS率68.3%，mPFS为5.7个月，ORR为34.3%，CR为1.4%，DCR为77.1%（RESCUE），≥3级TRAE发生率为77.4%；III期已成功。

• “A＋T”：mOS为19.2个月，12个月OS率67.2%，mPFS为6.8个月，ORR为27.3%，CR为5.5%，DCR为73.6%，3-4级TRAE发生率为57%；已获FDA及NMPA批准上市。

• 可乐组合：mOS为22个月，mPFS为8.6个月，ORR为36%，CR为1%，≥3级TRAE发生率为67%（KEYNOTE-524）；≥III期LEAP-002还未释放结果。  

“

双艾”，“可乐”，“A＋T”三组疗效相似，“A＋T”的优势为安全性可能会好点，生物大分子贝伐珠单抗确实应该比小分子TKI安全性要好，但也因此给药便捷性不如口服小分子。   

综上，看好“双艾“实力，由衷希望国产PDX可以早日出海，彰显中国医药实力。 

版权声明：公众号转载文章系出于传递更多信息之目的，内容仅供医学药学专业人士参考，不代表平台立场。 

打赏