围术期血液管理中为什么要进行抗纤溶治疗？

患者血液管理 (PBM) 的概念被世界卫生组织定义为“一种以患者为中心、以证据为基础的系统方法，用于优化患者血液制品和输血管理，以确保高质量和有效的患者管理”包括麻醉、药物和手术方法。在心脏手术中，抗纤溶药物的使用是 PBM 药理学方法的重要组成部分，下面我们谈谈围术期血液管理中的抗纤溶治疗。

围术期出血风险

心脏手术具有很高的围手术期出血风险，研究发现50-60%的心脏手术患者在手术期间和手术后需要异体输血。心脏手术中出血的风险受多种因素影响：手术的创伤、使用抗凝剂和抗血小板药物、低温和体外循环（CPB）。还有一些因素与出血风险增加有关，例如高龄、血小板功能差、术前贫血、体型小、女性、急诊手术和再次手术。

围手术期出血已被证明是住院死亡率的独立预测因素。在一项9000多名接受 CPB 心脏手术的患者的研究中，大量失血（定义为在手术当天输注至少 5 个单位的浓缩红细胞）与死亡率增加 8 倍相关。其他研究也报告了出血的高发生率，特别是在血栓栓塞并发症、感染和二次手术探查。值得注意的是，出血后再次手术探查和输血也与感染增加、死亡率以及在 ICU 和住院时间延长有关。最后，心脏手术中过多的术后出血具有显著的经济影响：一项德国对1100多名患者的回顾性分析估计，其平均额外费用为每位患者 6251 欧元。

心脏手术和纤溶

由于血液与塑料等异物表面接触，心脏手术期间CPB会导致凝血系统激活。因此，到 CPB 结束时，很大一部分凝血因子将被消耗；纤维蛋白原水平降低了大约 40%，血小板被激活、消耗并出现α 颗粒丢失。相比之下，凝血酶水平升高，凝血酶除了激活纤维蛋白的产生外，还是纤维蛋白溶解的激活剂。纤维蛋白溶解是一种保护性生理反应，成比例地抑制过多血凝块的形成。

然而，在大面积创伤、手术或 CPB 后，这种反应的局部调节可能会不堪重负，因此的全身同时产生凝血酶和纤溶酶会引起消耗性凝血病，从而阻止稳定凝块的形成，导致出血。由于纤溶酶和组织纤溶酶原激活物（tPA）的作用，纤溶也与 CPB 期间和之后的血小板功能受损有关。tPA 负责抑制血小板聚集，高水平的纤溶酶可通过裂解 GPIb 受体并触发其部分激活对血小板造成损害，从而导致对进一步激活的反应丧失（图 1）。

因此，纤溶在心脏手术期间出血的病理生理学中起主要作用，纤溶标志物与 CPB 后失血量的强相关性也证明了这一点。

图1 体外循环期间的纤维蛋白溶解 

抗纤溶治疗

抗纤溶药物可抑制纤溶，并且在预防性给药时有助于预防围手术期出血。常用的抗纤溶药物包括蛋白酶抑制剂（抑肽酶）和赖氨酸类似物（氨甲环酸 (TXA) 和 ε-氨基己酸(EACA)）。抑肽酶是一种有效的游离纤溶酶抑制剂，对生理性纤维蛋白溶解作用有限。它是广谱蛋白酶抑制剂，它还与其他多种血浆蛋白酶如胰蛋白酶、激肽释放酶和弹性蛋白酶相互作用。

在抗纤溶药物中，它的活性最强，还具有抗炎作用，可减少 CPB 后的全身炎症 。赖氨酸类似物是目前使用最广泛的抗纤维蛋白溶解剂。这些合成的赖氨酸衍生物通过它们在赖氨酸结合位点与纤溶酶原结合的能力阻止纤溶酶的形成来抑制纤维蛋白溶解，从而阻止其与纤维蛋白结合（图2）。

图2 抗纤溶药物的作用机制 

外科手术中预防性使用抗纤溶药物已被广泛研究和讨论。抗纤溶药物可减少围手术期和术后出血、输血、再手术以及发病率、死亡率和相关费用，而不会增加急性移植物血栓形成或血栓栓塞的发生率。数据表明抑肽酶在减少围手术期和术后失血方面优于赖氨酸类似物。

当将两种赖氨酸类似物的试验结果与单独的抑肽酶相比较时，发现抑肽酶在减少红细胞输血需求方面稍微更有效。在超过 17,000 名患者中进行的 150 项心脏手术试验的数据与这些结果一致（表1）。

2008 年，在发表观察性研究报告后，抑肽酶从市场上撤出，这些研究报告了心脏、神经和肾脏不良事件的风险增加，以及一项比较、随机、双盲研究的初步结果（BART 试验），这引起了对与抑肽酶相关的高死亡率的怀疑。然而，此后，在这些分析中发现了许多可能影响其结果的方法学缺陷。此外，对 88 项试验（包括 15,000 多名患者）的数据进行荟萃分析发现，与其他抗纤溶药物相比，抑肽酶相关的死亡风险并未增加。

2012 年，欧洲药品管理局（EMA）在对数据进行重新评估后得出结论：“BART 研究中有关抑肽酶相关的超额死亡率的数据不可靠”，并解除了抑肽酶的上市许可，但其适应症仅限于在接受冠状动脉旁路移植术 (CABG) 手术的大出血风险高的成年患者中预防性使用。 对于赖氨酸类似物，如氨甲环酸，有研究发现其通过对纤溶酶产生竞争性抑制作用起到抗纤溶的作用，能显著改善术中、术后凝血功能，减少出血量； 同时,氨甲环酸能通过减少纤溶酶对血小板膜糖蛋白受体的降解作用起到保护血小板功能的作用； 还具备减轻体外循环后炎症反应的作用。 

多项研究也已证实，氨甲环酸能有效减少心脏外科手术围术期的失血量并降低输血率，且不增加术后深静脉血栓栓塞症的发生风险和死亡率； 可明显减少冠脉手术中的出血，并且不会增加术后30d内死亡和血栓性并发症的风险，但其与较高的惊厥发生相关。 最近有研究发现其有引起癫痫 发作可能，但很少被关注。 一项对 11,000 多名接受 CPB 的患者进行的大型回顾性研究报告称，接受 TXA 治疗的患者癫痫发作的发生率为0.9%。 癫痫发作患者的死亡率高出2.5 至 3 倍，住院时间延长两倍。 TXA的给药已被证明是癫痫发作的独立预测因子，与更高的剂量相关。 

总之，对于围术期出血风险较高的手术如心脏手术，抗纤溶药物在中发挥着重要作用，能有效减少出血、输血和再次手术以及相关并发症的发病率和死亡率，但使用过程中应严格把控适应症及剂量，避免药物导致的不良反应的发生。

文献来源：

Klein Andrew,Agarwal Seema,Cholley Bernard et al. A review of European guidelines for patient blood management with a particular emphasis on antifibrinolytic drug administration for cardiac surgery.[J] .J Clin Anesth, 2022,78（06）:110654.

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