小细胞肺癌的病理诊断及分子病理进展

以下文章来源于医学界病理频道，作者徐剑豪

病理诊断：形态及免疫组化

形态学

典型的SCLC形态学可从组织结构、细胞形态及核分裂数三方面进行描述。     

（1）组织结构      

• 常见肿瘤细胞紧密排列，呈片状生长；

• 可见神经内分泌生长模式（器官样、小梁等）；

• 坏死明显。

（2）细胞形态

• 细胞界限不清，胞浆少或裸核；

• 圆形、卵圆形或梭形；

• 直径<3个静止期淋巴细胞；

• 染色质细颗粒状，核仁无/不明显。

（3）核分裂数

• > 10/2mm   2 （中位数=80）

注意：由于不同的显微镜生产厂家及目镜视野大小不一，旧版中按照高倍视野（HPF）计算法并不准确。此算法通用于各组织器官的神经内分泌肿瘤核分裂计数。

• 核分裂应计数热点区域，当数值接近阈值时，应选取3个2mm   2热点区域报告平均值

另外，应建明教授强调，在SCLC诊断时需考虑复合型SCLC可能。尤其当SCLC治疗后出现NSCLC（非小细胞肺癌）成分（治疗后组织亚型转化），对于临床后续治疗有重要指导意义。其诊断要点为：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下图A）、肉瘤样癌（下图B）、鳞癌（下图C）、大细胞神经内分泌癌。 注意：大细胞癌神经内分泌癌比例须≥10%，其他NSCLC成分无比例要求。   

免疫组化

指南Ⅰ级推荐小细胞肺癌进步免疫组化明确诊断，常用免疫组化指标如下图。

• CD56、Syn、CgA三者为典型的神经内分泌标记，常规推荐染色；

• 临床实践中SCLC CgA（-）情况并不少见；

• 肺的小细胞癌大部分存在TTF-1（+）情况；

• SCLC中CK为点状或部分区膜/浆（+）。

需要特别注意的是，对于不具有NE形态学特征的，不推荐进行NE标记物染色。对于低分化的鳞/腺癌，NE标记可斑片状/点状（+），但并不影响NSCLC的分型及治疗。 此外，应建明教授解答了关于SCLC免疫组化的两个困惑：

（1）SCLC一定会表达神经内分泌标记吗?

答：1.5%-10%的SCLC不表达经典NE标记。此时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）有助于诊断。此外，新兴的NE免疫组化指标INSM1具有高度的敏感性，可作为辅助。

（2）NSCLC一定不表达神经内分泌标记吗?

答：在10%-20%缺乏NE形态特征的腺癌或鳞癌中，可检测到NE标记物阳性（阳性比例通常≤10%，常为CD56/Syn斑片状阳性）。但明确的腺癌或鳞癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。  

分子病理：进展与尚存问题

  在SCLC分子病理研究方面，近年来专家学者通过分子改变重新定义SCLC亚型。 

分子病理研究进展：SCLC四种分子亚型

在RNA水平上，可根据关键转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相对表达定义亚型[1]。  

有研究通过肿瘤表达数据和非负矩阵分析，根据转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表达及上述三种转录因子低表达进行亚型分组，分为SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的临床预后意义，SCLC-I型患者可从免疫疗法中获益[2]。其他亚型各有不同的靶点，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制剂[2]。  

为更好地将上述分子分型应用于临床，目前通过免疫组化检测ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表达定义亚型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、NOTCH、HIPPO信号通路等激活[1]。分子亚型分类应用时需要注意两点： 1.复合型SCLC中YAP1低表达，因此未能代表一组独立亚型。 2.分子分型具有可塑性，四种亚型可以进行相互转化。

分子分型尚存问题

上述分子分型缺点主要体现在重复性、普适性及技术性。

（1）重复性问题

• 缺乏大样本验证；

• 不同检测平台，不同算法得到的类型及比例不同；

• 分子分型具有可塑性，存在亚型转化。

（2）普适性问题

• 未区分单纯型&复合型；

• 未区分局限期&广泛期；

• 基于小活检分型尚未见研究。

（3）技术性问题

• 分型尚在概念阶段；

• 引入临床需优化检测方法。

总结

  1.新版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》中，神经内分泌肿瘤分类参考2021年WHO胸部肿瘤分类（第5版）。  

2.新版指南将低级别、中级别、高级别神经内分泌肿瘤与组织学类型一一对应。  

3.神经内分泌指标的免疫组化染色新增为SCLC手术标本诊断报告必备信息，复合型SCLC中新增肿瘤细胞形态作为可选信息。  

4.肺神经内分泌肿瘤病理诊断流程未有大变动。 

5.依据2021版WHO分类标准，肺神经内分泌肿瘤单独依靠形态学分类（核分裂像和是否存在坏死），Ki-67 阳性指数难以鉴别典型类癌及不典型类癌。 

6.核分裂像热点区计数，应是明确的核分裂像。数值位于阈值附近时取3个2mm2区域计数平均值。 7.复合型SCLC中大细胞神经内分泌癌须≥10%，其他NSCLC类型可为任何比例。 8.分子研究方面新增四个分子亚型（SCLC-A，-N，-P，-Y）[1]。 辅助化疗可能更适合，但还需要进一步积累中国患者相关数据。 

参考文献：

[1] Rudin， C. M.， Poirier， J. T.， Byers， L. A.， Dive， C.， Dowlati， A.， George， J.， Heymach， J. V.， Johnson， J. E.， Lehman， J. M.， MacPherson， D.， Massion， P. P.， Minna， J. D.， Oliver， T. G.， Quaranta， V.， Sage， J.， Thomas， R. K.， Vakoc， C. R.， & Gazdar， A. F. （2019）. Molecular subtypes of small cell lung cancer：a synthesis of human and mouse model data. Nature reviews. Cancer， 19（5）， 289–297. 

[2] Gay， C. M.， Stewart， C. A.， Park， E. M.， Diao， L.， Groves， S. M.， Heeke， S.， Nabet， B. Y.， Fujimoto， J.， Solis， L. M.， Lu， W.， Xi， Y.， Cardnell， R. J.， Wang， Q.， Fabbri， G.， Cargill， K. R.， Vokes， N. I.， Ramkumar， K.， Zhang， B.， Della Corte， C. M.， Robson， P.， … Byers， L. A. （2021）. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer cell， 39（3）， 346–360.e7. https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014

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