瑞马唑仑围手术期应用研究进展

张君宝杨满平 石力文 张敏娟 刘婷婷 路志红

空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，西安 710032

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(4):396-400.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210210-10004

 基金项目 

国家自然科学基金（81871028，81701207）；

陕西省科技重大专项一般项目（2018SF‑277）

REVIEW ARTICLES

【综述】

瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮卓类药物，在体内主要经非特异性的羧酸酯酶‑1水解为无活性代谢产物，目前已被开发用于短小诊疗镇静、全麻诱导和维持，以及重症监护患者的镇静，有关其药代动力学和用药剂量等已进行了较多研究 。但其在临床应用还需进一步明确以下问题：与现有的麻醉药物相比哪些人群更能获益？用药途径是否可多样化？可能的不良影响是什么？文章重点围绕这些问题对瑞马唑仑近两年的研究进行综述。 

1 文献检索

以“remimazolam”“CNS7056”“CNS7054”为检索词在MEDLINE数据库进行检索，日期不限，共检索目标文献73篇，其中综述27篇、述评4篇、临床研究19篇、基础研究23篇。以“瑞马唑仑”为检索词在万方数据库和中国知网进行检索，共检索目标文献16篇，其中硕士论文7篇、博士论文1篇、基础研究1篇、临床研究7篇。对文献进行阅读后筛选出与围手术期应用相关的英文文献56篇、中文文献4篇，重点对其中近两年的英文文献15篇、中文文献2篇进行综述。 

2 瑞马唑仑的给药途径

2.1　静脉给药

瑞马唑仑具有清除率高、稳态分布体积小和半衰期短的特点，个体间清除率的变异性也很小，适合持续静脉输注。有研究者认为由于瑞马唑仑的药代动力学特点，靶控输注（target controlled infusion，TCI）可能与恒速输注产生的效应差别不大。但计算机模拟TCI和恒速输注显示，恒速输注下瑞马唑仑需要近1 h才能达到稳定状态，而超短效阿片类药瑞芬太尼只需要大约10 min即能达到稳定状态。因此，与瑞芬太尼不同，TCI模式可能更适合瑞马唑仑 。对瑞马唑仑静脉给药后的药代动力学和药效动力学研究较多，从目前的研究结果来看 ，三室模型和代谢物两室伴转运室模型最符合瑞马唑仑的药代动力学，而带有效应室的乙状概率模型最适合描述其药效动力学。群体药代动力学的研究表明，瑞马唑仑持续输注后的时间依赖性清除率基本不变（输注24 h后清除率下降约30%，研究者认为无临床意义），但半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration, IC50）随累积剂量增加而增加 。如果采用基于体重的方案，模拟结果显示不管ASA分级或受试者敏感性如何，瑞马唑仑的理想给药方案是：6 mg·kg−1·h−1麻醉诱导，1 mg·kg−1·h−1麻醉维持，0.25 mg·kg−1·h−1术后镇静，可持续输注至24 h。Lohmer等 的研究同样表明，瑞马唑仑合适的诱导剂量为6~12 mg·kg−1·h−1，维持剂量为0~1 mg·kg−1·h−1，并且在9 h内的全麻手术中瑞马唑仑不会蓄积，其拔管时间不随累积剂量增加或手术时间延长而增加。

在健康志愿者和结肠镜检查患者中，瑞马唑仑与咪达唑仑相比起效和恢复迅速已得到证实 。那么与目前全麻诱导和维持最常用的丙泊酚相比如何呢？管忍等 通过基于文献的计算机模拟发现，瑞马唑仑起效时间为1~3 min，完全清醒时间为8~40 min，较丙泊酚缓慢；TCI是更适合瑞马唑仑用药的输注方式，通过TCI可一定程度上加快瑞马唑仑的起效。此外，输注3~4 h后瑞马唑仑血浆浓度衰减时间和丙泊酚的差异无统计学意义（5.3~5.5 min 比 8.2~9.4 min）。从这些证据来看，对胃肠镜和支气管镜等短小的诊疗麻醉而言，丙泊酚可能比瑞马唑仑更适合快速周转；而对于更长时间的诊疗操作，瑞马唑仑是否比丙泊酚在苏醒方面更有优势有待进一步研究。

2.2　口服给药

研究表明瑞马唑仑口服后可完全从胃肠道系统吸收，但由于其首关消除快速而广泛（无论剂量如何），口服生物利用度几乎可以忽略不计（按全身暴露量计算为2.2%，按最大血浆浓度计算为1.2%） ；并且口服后血浆中瑞马唑仑及其代谢物的清除速度较快，清除半衰期分别为20~40 min和1.75~2.00 h。因此口服瑞马唑仑难以产生镇静效应，即使口服480 mg也不会影响受试者的警觉性、学习成绩或反应时间。此外，同时摄入乙醇可增强许多苯二氮卓类药物口服后的镇静效应，但研究观察到在健康女性志愿者中乙醇不会抑制瑞马唑仑快速的首关消除，因此不会增强瑞马唑仑的镇静效应 。在使用瑞马唑仑360 mg+40%乙醇的10例受试者中，仅观察到1例有显著的镇静效应。此外，瑞马唑仑具有一种难以掩盖的特殊苦味，因此不利于口服给药。

2.3　经鼻给药

瑞马唑仑（粉剂或溶剂）10、20、40 mg单次经鼻给药都会导致血药浓度呈剂量相关地迅速增加 ，达到足以引起困倦和放松的水平（镇静），而且均在10 min内达到最大血药浓度。但粉剂的绝对生物利用度较低，无论剂量如何均为48%~49%；而溶剂由于浓度限制，当瑞马唑仑剂量从10 mg增至40 mg时，每个鼻孔滴加的溶剂从0.43 ml增加到1.70 ml，导致大剂量给药时流入咽腔的药物比例增大，鼻内药物生物利用度较低（10 mg时为47%，40 mg时为26%）。此外，少数受试者在经鼻给药的局部耐受性上表现出明显甚至严重的不适。所以，至少目前瑞马唑仑的制剂类型不适合经鼻给药。

2.4　吸入给药

瑞马唑仑吸入剂作为酯基吸入麻醉药可能有以下优势：① 酯基吸入麻醉药比目前的氯氟烃挥发性麻醉药代谢更迅速，不依赖呼吸即可清除，在阻塞性睡眠呼吸暂停风险增加或药物清除受损的人群中可能具有明显的优势；② 苯二氮卓类吸入药物可以被特异性逆转；③ 对大气无污染，无需主动清除。但目前没有合适的瑞马唑仑吸入剂。研究人员测试了许多不同的稀释剂，发现将瑞马唑仑溶于100%的二甲基亚砜中，并进一步用生理盐水稀释10倍，所得的溶液在室温下可稳定保存约2 h，在雾化和气溶胶输送过程中不形成沉淀 。这一剂型与临床适用还有相当大的距离。动物实验表明，瑞马唑仑10~25 g/L溶液气雾剂对小鼠气道无刺激，但即使最高浓度25 g/L也无法产生镇静或镇痛作用 。因此未来还需要改进给药载体，并对其进行详细的药代动力学、药效动力学和安全性研究。 

3 瑞马唑仑围手术期应用需关注的几个问题

3.1　对循环和呼吸的影响如何？

Chen等 在20个中心进行了一项Ⅲ期试验，研究瑞马唑仑在中国结肠镜诊疗患者中的有效性和安全性。结果表明，瑞马唑仑导致低血压、呼吸抑制和血氧饱和度降低的发生率均低于丙泊酚（23.71% 比 51.05%，3.09% 比 16.84%，0 比 6.84%）。即使在用药浓度相对较高的研究中，也只有1例受试者出现短时间呼吸暂停 。Pastis等 在30家美国医疗机构将瑞马唑仑用于支气管镜检查，证实其安全性和有效性都较高。在另一项手术患者全麻诱导和维持研究中，试验全程瑞马唑仑组的收缩压和舒张压均高于丙泊酚组，低血压发生率和麻醉维持期间需要升压药的比例也显著低于丙泊酚组 。提示心血管系统稳定性差和呼吸梗阻、呼吸抑制风险高的患者应用瑞马唑仑可能受益。最新发表的一项关于ASA分级Ⅲ、Ⅳ级患者行结肠镜检查的研究也表明，对于高风险的重症患者瑞马唑仑具有较高的安全性 。因此，瑞马唑仑的优势在呼吸循环风险较大的患者中更为明显。

3.2　哪些因素可能影响瑞马唑仑的代谢？

在中国人群中， 维生素D受体的基因多态性可能影响瑞马唑仑的代谢，rs1544410 CT亚型的健康志愿者瑞马唑仑的药物峰浓度更高 。群体药代动力学的研究表明，对于全麻和术后镇静而言，体外循环、ASA分级和性别可能对瑞马唑仑的药代动力学有影响，超重人群起效更快，亚洲人群起效慢 。尽管证据有限，但对于合并较重疾病的老年患者及ASA分级Ⅲ级患者可以考虑降低剂量。

3.3　现有的脑电监测指数是否适用于瑞马唑仑？

研究发现，瑞马唑仑在输注期间的脑电图变化以β频带的初始增加和δ频带的后期增加为特征。脑电图β比率对改良观察者警觉性和镇静评分的预测概率为0.79，而Narcotrend指数对其预测概率为0.74。因此，如果单独使用瑞马唑仑，β比率可能比Narcotrend指数更适合用于监测其镇静效果 。

3.4　对心脏是否有不良影响？

心电图QT间期被认为是药物研发的重要终点指标，QT间期延长被认为与室性心律失常的风险有关。Kleiman等 观察了静脉推注10 mg 与20 mg瑞马唑仑后个体校正后的QT间期（individually corrected QT intervals，QTcI），发现推注后30 s，两组患者QTcI与基线值的差值（ΔΔQTcI）的双侧90%CI上限均大于10 ms，而推注2 min后仅20 mg瑞马唑仑组ΔΔQTcI的双侧90%CI上限大于10 ms。此外，持续静脉注射瑞马唑仑时，由于血浆浓度接近稳态，避免了心率快速变化，从而减小了QT‑RR迟滞的混杂影响，所以表现为对QTcI无显著临床影响（最高ΔΔQTcI为3.4 ms） 。Schüttler等 同样在试验中采用维持稳态血浆浓度的输注方案，发现QTcI的90%CI上限明显低于10 ms。因此，对于目前推荐的镇静和麻醉剂量而言，没有证据表明瑞马唑仑对心肌复极有临床显著影响。

3.5　连续或长期暴露后的安全性如何？

瑞马唑仑长时间输注的安全性是临床关注的议题。肝是羧酸酯酶‑1表达的主要部位，了解长期输注瑞马唑仑后肝功能和羧酸酯酶表达的改变具有重要意义。一项将原代人肝细胞连续暴露于临床相关浓度的瑞马唑仑5 d的空白对照试验发现，瑞马唑仑组培养上清液中的临床生化指标（葡萄糖、乳酸、尿素、氨和肝酶）变化较小，提示瑞马唑仑对肝细胞完整性无不良影响；同时，该研究也观察到羧酸酯酶‑1基因表达水平在培养期间没有变化 。但长期暴露的安全性仍需更长输注时间的研究和更大样本的临床研究来证实。此外，研究还表明在有苯二氮卓类药物长期滥用史的受试者中，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑再次用药的主动欲望较低，提示瑞马唑仑是一种静脉注射滥用可能较小的药物，这也有利于瑞马唑仑的长期用药 。

3.6　特异性拮抗剂对瑞马唑仑作用的影响

瑞马唑仑的作用可被氟马西尼特异性逆转，这不仅表现在镇静作用的逆转上，恒速输注瑞马唑仑结束时，注射氟马西尼后血压、心率和氧饱和度的恢复也更快 。这可能是氟马西尼诱导的心血管效应和氟马西尼对苯二氮卓类药物中枢神经系统效应的拮抗作用共同作用的结果。对于镇静手术后离开医院进行日常活动的患者，即使在完全觉醒的情况下，仍可能存在残留的精神效应。氟马西尼是否能逆转这些残留效应尚未见报道。此外，氟马西尼不能逆转瑞马唑仑对记忆的不良影响，而瑞马唑仑对术后神经认知功能的影响仍有待进一步确认 。 

4 展望

瑞马唑仑作为一种新型的超短效苯二氮卓类药物，具有起效快、恢复快，对循环、呼吸影响较小等特点，在围手术期具有较大应用潜力。长时程的诊疗操作需镇静者、循环和呼吸高风险的患者可能是瑞马唑仑应用的优势人群。但目前仍然需要更大的样本量研究其在各类人群、各种临床情况下的药代动力学和药效动力学变化，以寻求最佳的给药方案。并且需要进一步优化瑞马唑仑的制剂或载体，使其能够通过多样化的给药途径满足临床需求。此外，瑞马唑仑对认知功能的影响等问题也亟须高质量的临床研究来探索，以期提升其临床应用的安全性和有效性。

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