绿谷制药官宣：提前终止在研九期一国际三期临床，有条件将重启

九期一终止国际三期临床的消息受国内外关注，2022年5月13日，申办方绿谷医药科技有在官方微信与网站同步发出关于九期一国际三期临床研究暂缓实施的公告。公告称，受临床试验脱落率增高、资金等因素影响，目前该公司在研的九期一®国际多中心三期临床试验将提前终止。【1】

“九期一”国际三期临床暂停

根据绿谷制药原定计划，此次国际临床试验将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病（AD）患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验。

按照预期，上述试验应在2025年完成，绿谷制药计划之后开展欧美地区新药注册上市工作。

针对阿尔茨海默病这一用药需求还基本空白的市场，绿谷制药有意带着这款中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药向全球发起冲击。

根据绿谷制药披露的信息，“九期一”国际三期多中心临床研究包含为期52周双盲+ 26周开放共 18个月的疗效和安全性观察——一般认为，这一方法使研究观察者和病人双方都不知道谁是用药组，谁是安慰剂对照组，对试验结果的判断更加客观和可靠。

这也意味着，双盲试验未结束前无法对药物进行疗效评估，也不能因此对药品的药效做出无效的武断结论。

临时按下暂定键的GV-971国际3期临床研究已获11个国家/地区药品监管机构批准，在全球162家中心开展了多中心双盲安慰剂对照研究。

直到2022年4月26日共筛选1308例，随机入组439例——其中北美入组257例，欧洲入组118例，中国入组64例。

2022年1月21日，数据和安全性监测委员会（DSMB）基于10%受试者随机数据，对该项目的安全性数据进行了分析，评估结论为“不存在影响继续进行药物临床研究的相关安全性风险”。

似乎，九期一国际三期多中心临床研究中已经初步闯过了安全性的第一关。

作为一款用时22年研发的中国原研新机制阿尔茨海默病新药，GV-971自2019年12月获国家药监局附条件批准上市，一路伴随争议。

绿谷制药也曾表示，未来10年预计投入30亿美元，开展包括国际三期临床试验在内的全球化深入研究。

随后的2020年4月，绿谷制药对外宣布闯关美国——FDA批准“九期一”国际多中心三期临床实验IND。同年11月4日，甘露特钠胶囊完成国际多中心三期临床试验的首例患者筛选。 

绿谷暂停国际三期临床幕后

那么绿谷为什么会突然中止国际临床三期试验？

国际多中心临床试验无疑是烧钱的，和很多药企一样，受新冠疫情影响，绿谷的资金和临床试验开展受到了一定的阻力。

据了解，作为一家上市产品还不多的药企，绿谷投向研发的资金需要依靠绿谷制药现有产品的销售额，以及“九期一”上市后的现金收入，和外部的多种融资渠道及合作。

不过，一方面，受全球疫情反复肆虐、国际局势不稳等因素影响，资本趋向保守，拿到融资并不容易；另一方面，绿谷制药心血管领域的几款主要产品——注射用丹参多酚酸盐（百通安®）、注射用丹参多酚酸盐（百通美®）、注射用丹参多酚酸盐（多普赛®），集采降价后，在疫情影响之下，院内销售遇冷。

至于九期一，虽然在去年底降价66.92%进入医保，但是遇上国内疫情大范围反弹，还没有迎来明显的放量——事实上，进得了医保，进不了医院，一直是众多国谈药品回避不了的现实难题，有的国谈品种，甚至进入医保很长一段时间后，放量效果都不明显。

根据中国药学会针对1420家样本医院的统计数据，2018年纳入国家医保目录的肿瘤创新药，截至2019年底，仅有不到20%完成了进院。2019年纳入医保的品种，截至2020年第三季度，仅有约25%实现了进院，75%的医院患者都无法从院内获得常规处方。

此外，疫情还直接影响到了临床试验的开展。

据业内人士反应，随着新冠疫情在全球范围内愈演愈烈，除新冠肺炎以外的临床试验开展都受到了很大的阻力，甚至有人表示70%正在进展的临床试验都出现阻滞。

2020年，疫情爆发之初，传统制药巨头礼来当年三月底决定在大多数新进行的临床研究上踩下“刹车；无独有偶，生物医药公司Galapagos也宣布，计划将冻结一项已经进入到中后期的关于filgotinib的临床试验。

有数据显示，正常情况下，临床试验病人脱落率一般在30%-50%。疫情期间，不仅病人筛选和入组减速；全面隔离还阻断了研究者与受试者之间的物理接触，患者随访、配药、依从性都受到了极大的影响。业内人士表示，受此影响临床试验病人脱落率飙升至80%。

如何降低病人的脱落率，保障疫情期间患者随访、配药、完成数据采集、读出、分析成了很多药企的难题。

临床试验的实施是一项复杂的系统工程，其中关键环节的实施和关键数据的质量会较大地影响临床试验最终的结论。

2020年6月7日，北京大学临床研究所项目管理团队在《中国循证医学杂志》在线发表述评文章《新型冠状病毒肺炎疫情对在研临床试验的影响及应对措施建议》提出：研究者和病人安全放在首位，必要时暂停或者停止整个试验；关注疫情对研究质量科学性的影响；不建议入组新患者，除非试验周期极短的；要关注和评估受试者因停药或延迟访视带来的安全性风险；改变入组标准，干预方法和访视方法不推荐，会严重影响试验科学性。

在九期一的国际多中心三期临床试验中，受疫情影响，临床试验监查人员无法开展现场访视，而阿尔茨海默病作为大脑认知精神类疾病，评估方法具有特殊性，也不适用美国FDA、欧洲EMA发布的关于疫情期间临床试验的指导方案中关于远程访视的方案。 

九期一的上市研究将会继续

理越辩越明。无论是其聚焦疾病领域的复杂性，还是享有的附条件批准上市待遇，都使得针对“九期一”的质疑不断。

此次国际三期多中心临床试验暂停，绿谷将如何回应关于“九期一”在安全性之外的临床疗效的争论？

绿谷方面表示，国际三期多中心临床试验暂停目前对九期一其他研究没有影响。

除国际注册临床研究外，其正在开展两项观察期为2年的评估九期一上市后长期疗效（CTR20210187）和长期安全性（CTR20210760）的临床研究——样本量分别为2500例和800例，目前正处于患者入组阶段。

同时，基于九期一调节菌群、抑制神经炎症的独特作用机制，绿谷还在向与AD拥有共性发病机制的疾病领域拓展九期一新的适应症。

目前，九期一治疗帕金森氏病（PD）国际多中心Ⅱ期临床试验申请已于2022年1月13日获美国FDA批准（IND159315，2021年12月16日起生效）。

其实，从批准上市之初，国家药监局就要求绿谷制药在九期一上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，同时完善寡糖的分析方法，并按时提交有关试验数据。

“附条件批准”作为国家药监局药审改革的重要举措之一，主要目的是缩短用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及罕见病的药品临床试验时间、加快药品上市。

国家药监局明确规定，虽然附条件批准的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值，因临床急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。

事实上，国家药监局2020年7月发布的《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件的公告（2020年第82号）附件2《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》中的第二第（五）条显示：

“附条件批准上市的药品，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。药品上市许可持有人提交的上市后研究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书，证书有效期从上市申请批准之日起算。”

公开资料显示，绿谷在“九期一”上市后完成了大鼠2年的致癌性试验，于2019年12月26日向国家药品审评中心提交补充申请并于2020年3月20日通过审评获得了药品补充申请批件。 

不可逆疾病的一种用药选择

国家药监局在2019年有条件批准甘露特钠胶囊上市时就表示，阿尔茨海默病发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择。

上市两年后，“九期一”被首次纳入医保目录，价格由原先的每盒895元降至296元——按照“九期一”上市之初的定价计算，月费用约为3580元（28天计算），一年在4万2千多元，进入医保之后，患者的年用药负担降到了14208元。

国家医保局在回应2021年国家医保谈判的相关热点时表示，经过谈判，GV-971最终降价了66.92%，被纳入医保目录。通过谈判降价和医保报销，相关患者用药负担将显著降低。

根据医保局的规则设定，最终进入医保的药品必须满足三个条件：必须通过药监部门审评，获批上市；企业必须提交能够证明药品有效性的资料；药品能够通过专家评审（药学、临床医学、药物经济学、医保管理等）。

作为为数不多的阿尔茨海默病用药选择，“九期一”进入医保的理由很充分。

首先，中国阿尔茨海默病患者众多（近1000万），预计2025年将超过4000万；其次，这一疾病造成的家庭和社会负担非常沉重。

美国AD协会就表示，有效的治疗药物将大大降低由治疗AD产生的其他直接医疗费用，间接医疗费用、重症AD患者相应医疗支出、AD引起的并发症等方面的医保支出，同时大大减轻家庭和社会的经济负担。

资料显示，为了攻克围绕阿尔茨海默病，建立在主流大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白聚集等主流机制假说上的累计研发花费已达6000亿美金左右，但纷纷失败，全球在研的病程改变类药物还有300多个正在继续开展临床试验。

而“九期一”作为首个靶向脑—肠轴新药，是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。

目前的作用机制研究表明，甘露特钠胶囊能够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的目的。

尽管九期一的作用机理常常引发学术界讨论，从公开资料看来，绿谷在九期一揭盲到递交新药上市申请前这段非盲时间内，针对九期一作用机制一直围绕肠道菌群和神经炎症展开。

自“九期一”上市后，国家卫健委办公厅发布的《阿尔茨海默病诊疗规范（2020年版）》推荐甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度AD；《精神障碍诊疗规范（2020 年版）》、中华医学会《中国老年期痴呆防治指南（2021年版）》将甘露特钠列为AD治疗的I级证据A级推荐药物；《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》指出该药物对AD源性MCI可能具有改善作用。

2021年4月，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心神经内科教授菲利普·谢尔滕斯（Philip Scheltens）在国际期刊《柳叶刀》发表的一篇专题研究中指出，目前全球已上市的AD疾病病程改变类药物仅有两款：甘露特钠和阿杜那单抗（ADUHEM）。

国际三期临床尽管现已暂停，但闯关FDA直接进入三期临床，实质性启动百余家全球中心，也一定程度上代表了国际社会对这款药物的期待。

阿尔茨海默病作为一种不可逆的退行性病变，拥有用药选择似乎才是当务之急。

参考来源： 1、关于提前终止甘露特钠胶囊（GV-971）国际多中心3期临床研究的公告

官网：

https://www.greenvalleypharma.com/Cn/Index/pageView/catid/15/id/55.htmlhttps://mp.weixin.qq.com/s/GDlW4BR53GNVFPRZPOE2og

官微：

https://mp.weixin.qq.com/s/GDlW4BR53GNVFPRZPOE2og

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