文献速览 | 一种新型的以天冬氨酸半醛脱氢酶为靶点的抗结核抑制剂的体外抗菌活性评价

作者：杨瑞芳，曹文利，刘盛盛，李悄，孙勇，梁晨，任卫聪，刘毅，蒙建州，李传友

作者单位：首都医科大学附属北京胸科医院（杨瑞芳、李悄、孙勇、梁晨、任卫聪、刘毅）；北京老年医院（曹文利）；安徽省胸科医院（刘盛盛）；同济大学附属上海市肺科医院（蒙建州）；北京市疾病预防控制中心（李传友）

通信作者：蒙建州，Email：mengjianzhou@126.com；李传友，Email：lichuanyou@ccmu.edu.cn

Evaluation of a novel inhibitor of aspartate semialdehyde dehydrogenase as a potent antitubercular agent against Mycobacterium tuberculosis

Yang R，Cao W， Liu S， Li Q，Sun Y，Liang C， Ren W， Liu Y，Meng J，Li C.

J Antibiot (Tokyo)，2022 Jun;75(6):333-340. 

doi: 10.1038/s41429-022-00520-y. 

PMID: 35422103

目 的

评估IMB-XMA0038—一种新型的以天冬氨酸半醛脱氢酶为靶点的抗结核化合物的体外抗菌活性。

方 法

体外检测IMB-XMA0038对20株结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）分离株的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentrations，MICs），包括H37Rv（ATCC 27294）、10株临床敏感分离株和9株临床耐多药（MDR）分离株。此外，还测定了体外IMB-XMA0038对H37Rv和6株MDR分离株的最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentrations，MBCs）。通过体外构建休眠（缺氧）模型来评估IMB-XMA0038对休眠期MTB的活性。抗生素后效应（PAE）是获得疗效的抗菌药物给药计划的一个重要指标，根据不同浓度梯度的IMB-XMA0038和INH治疗后，MTB再生至50%OD600max值所需的时间确定IMB-XMA0038的PAE。此外，体外通过棋盘联合药敏试验检测IMB-XMA0038与其他抗结核药物之间的相互作用。

结 果

IMB-XMA0038对实验MTB菌株（包括H37Rv、临床敏感菌株和MDR菌株）的MIC均在0.5~1 μg/ml范围内，且与其他抗结核药物相比，IMB-XMA0038对MDR也显示出良好的抗结核活性；同时，IMB-XMA0038的MBC为MIC的16倍。休眠菌实验结果解释了IMB-XMA0038和利福平（RFP）在缺氧条件下与对照组相比具有不同的抗MTB活性，且当浓度为4×MIC时，IMB-XMA0038的CFU比RIF（0.8 Log10）降低1.1Log10，表现出更显著的抗菌活性。不同浓度的IMB-XMA0038（分别为1×MIC、3×MIC和5×MIC）处理MTB H37Rv后，诱导的PAE持续时间分别为9d、10d和11d，与相应浓度INH的PAE（10d、11d和12d）相当。体外棋盘联合药敏试验发现，IMB-XMA0038与其他7种抗结核药物联合后，在多株MTB中显示出有协同效应。

结 论

IMB-XMA0038是一种对体外复制和非复制状态MTB，均具有抗菌活性，且具有较长的抗生素后效应，同时与多种抗结核药物具有协同效应，并以ASADH为作用靶标的潜在先导化合物，值得进一步研究。

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编辑：王   然

审校：郭   萌

发布日期：2022-05-17