杨益大教授：从APASL 2022看TDF在CHB长期用药中的“隐患”

引 言

近年来，随着核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦(TMF)上市，为广大慢乙肝患者带来新选择。我们欣喜的发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

为帮助学界和业界同仁及时了解最新、最热的肝病领域学术研究进展和动态，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台特别打造全新栏目--“沐语新声”。

“沐语新声”第二期，我们邀请到浙江大学医学院附属第一医院杨益大教授，对近日结束的APASL 2022热门研究进行解读，并对慢性乙型肝炎人群抗病毒治疗过程中的骨骼安全性进行讲解，快来看看吧~

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APASL 2022年会于近日落幕，会上，慢乙肝(CHB)领域多项研究成果陆续发表，其中有一篇关于替诺福韦(TDF)对慢性乙型肝炎患者长期骨骼安全性的研究格外受到关注，能否请您为我们简单介绍下这项研究？

杨益大教授：这是一项来自巴基斯坦的前瞻性观察性研究，纳入2019年至今，通过TDF进行抗病毒治疗的179例年龄≥18岁且＜60岁的CHB患者。在治疗前、治疗后3个月、6个月对患者行双能X线骨密度仪(DEXA)扫描，以评估TDF治疗前后的骨密度变化。左髋部和脊柱的Dexa评分(T评分)＜-1.0被视为异常。

179例患者中，男性111例(62.01%)，女性68例(37.98%)，平均年龄35.34±11.07岁，整体人群年龄较轻。与基线相比，TDF治疗3个月后，T评分为-1.0至-2.5，差异无统计学意义(腰椎和髋部为29%，p值>0.05)，但在6个月后，接受TDF治疗的患者BMD显著降低(髋关节为46%，腰椎为49%，p <0.05)。

这也提示我们，长期使用TDF的患者，如经济状况允许，在常规血生化检测外，还需要进行骨密度监测。

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在您看来，这项研究可以给我们哪些警示，对临床医生有哪些指导意义？

杨益大教授：作为乙肝大国，我国慢乙肝抗病毒治疗人数众多，治疗群体的年龄偏大。随着年龄的增长，患者的骨肾功能也在逐步下降。TDF的应用剂量为300 mg，经血液分解后主要通过肾脏排泄，会对肾脏造成额外负担，影响肾小管的功能，血钙、血磷的重吸收受到影响可引起/加剧骨质疏松。这个问题已经引起临床关注，此次APASL报道的研究更加引起了临床医生的重视。使用TDF的患者需要注意复查肾功能、血钙、血磷，如经济状况允许，可行骨密度检测，以避免出现严重的并发症（如范可尼综合征等）。

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规避TDF可能带来的“隐患”，需要监测哪些方面？

杨益大教授：在TDF使用之前，阿德福韦(ADV)曾广泛应用于临床，鉴于其肾脏损伤风险，我们在使用过程中也积累了很多监测的经验。如前所述，使用核苷酸类似物(TDF、ADV)的慢乙肝患者，需要监测肾功能，以及血肌酐、血钙水平，如经济状况允许，还可行肾小管功能监测，如监测β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白水平，如有异常，应加以重视。在骨骼监测方面，可行骨密度测定，通过腰椎、髋关节骨密度的测定判断骨质疏松的程度。

延伸阅读

骨质疏松症一分钟测试题是评估骨质疏松症风险的常用工具，临床上可使用该测试题评估慢性HBV感染者的骨质疏松症风险。患者如被评估为骨质疏松症的风险较高，则需测骨密度。肝硬化与胆汁淤积性肝病患者骨质疏松症的风险高，这两类患者可直接测骨密度，不必评估[1]。

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规避CHB患者骨肾损伤风险，哪些药物可作为更优选择？

杨益大教授：到目前为止，将乙型肝炎病毒“斩草除根”的药物还未上市，所以对于慢乙肝患者，抗病毒治疗是一个长期的过程。

TDF在吸收入血后，由于半衰期短，迅速水解成替诺福韦(TFV)阴离子，无法继续通过被动扩散进入肝细胞，只有少量TFV通过效率低下的主动转运方式被肝细胞摄取，需要服用300 mg的大剂量才能在肝细胞内达到有效浓度，而大部分TFV(半衰期可长达20 h)长时间停留在血液中，最后经肾脏排泄，从而影响肾脏功能。

近年来，多个药厂在TDF的基础上研发出新一代抗病毒药物，如丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）。这些药物是对TFV分子中的两个阴离子分别采用了酯化和磷酰胺化的ProTide技术，从而大大提高了原型药物在血中的稳定性。

TAF、TMF只需要25 mg就可达到TDF 300 mg抗病毒治疗的水平。通过结构改进，上述药物在血浆中半衰期延长，暴露程度降低，从而使肾脏得以保护，同时靶向肝细胞，对HBV DNA、cccDNA起到抑制作用。TAF、TMF应用于临床，可避免TDF对肾脏与骨骼的损伤。

延伸阅读

相比TAF，TMF在酰胺化基团上增加了一个甲基，进一步提高了脂溶性，加快了跨越细胞膜的透过速率[2]。

药代动力学与建模数据分析的结果显示，只有20%的TDF能经肠道吸收入血，而TDF半衰期较短(仅0.4 min)，吸收后数分钟内便在血浆中迅速水解成TFV，仅少量TFV能进入肝细胞中；TAF约有40%能经肠道吸收入血，原型半衰期约30 min，靶细胞中TFV-DP的暴露量是TDF 300 mg的4倍。TMF相较于TAF具有更高的脂溶性，从肠道吸收入血的药物提升到60%，血中TMF较TAF的半衰期延长了1 min，有更多的TMF原型药物能够被动扩散进入靶细胞，进一步提升了肝细胞中活性物质TFV-DP的浓度，达到了TDF 300 mg的6.4倍[2]。

TMF在《消化药理学和治疗学》杂志上公布的三期临床48周数据结果显示，在治疗48周时，无论是HBeAg(+)患者还是HBeAg(-)患者，TMF的完全病毒学抑制率(血清HBV DNA<20 IU/mL )与TDF相当。不过，TMF的靶向性更高，骨、肾毒性更小。在第48周时，基于DXA检测的骨密度结果显示，TMF髋部和腰椎BMD自基线的百分比变化均显著优于TDF组[3]。 

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您刚刚提到的TMF，我们也略有了解，是我国I类创新药，在您看来，其上市对我国CHB人群有哪些意义呢？

杨益大教授：TMF从研发到上市，历经八年时间，是我国具有自主知识产权的、首款原研口服慢乙肝抗病毒药物，可以说是“八年磨一剑”。

作为乙肝大国，拥有自主知识产权的抗病毒药物非常重要。通过结构改造，TMF可以更加精准的将TFV靶向输送到肝细胞，对乙肝病毒起到抑制作用，帮助患者最大程度抑制病毒复制，减少肝硬化、肝癌发生风险，提高患者生活质量，且价格可接受，其上市对作为乙肝大国的我国来说，意义非凡。

参考文献

[1]祝胜郎,肖光明,韩亚娟,雷鸣,关玉娟.慢性乙型肝炎病毒感染者合并肾、骨损伤的风险及临床管理探讨[J].肝脏,2022,27(01):113-116.

[2]程能能. 我国首个原研口服抗HBV药物TMF结构优势解读——神奇的甲基化[J]. 肝脏, 2021, 26(12): 1303-1305.

[3] Liu Z, Jin Q, Zhang Y, et al. Randomised clinical trial: 48 weeks of treatment with tenofovir amibufenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther, 2021, 54(9):1134-1149.

专家简介

杨益大 教授

▪教授 主任医师 博士研究生导师

▪浙江大学医学院附属一院感染病科常务副主任，传染病教研室主任

▪浙江省医学会感染病分委会副主委

▪中华医学会感染病分会病毒性肝炎学组委员

▪美国马里兰大学人类病毒研究所博士后

▪主持完成国家科技重大专项、浙江省自然基金等课题6项，已发表相关论文70余篇

▪2017年度国家科技进步特等奖获得者之一

▪浙江大学求是科研岗获得者

▪入选浙江省151人才培养计划