银屑病靶点IL-17A，智翔金泰自免单抗再批临床

近日，据国家药监局药品审查中心(CDE)官网显示，重庆智翔金泰生物公司（成立于2015年，目前已有6种新药获批临床）的GR1501注射液临床获批，新增适应症为斑块状银屑病、银屑病关节炎及中轴型脊柱关节炎等，此前该疗法临床已用于治疗中轴型脊柱关节炎患者。

GR1501注射液是一款由智翔(上海)医药科技有限公司自主研发的国产重组全人源化的抗白介素17A单克隆抗体（IgG4），在临床前药物代谢动力学和药效学研究中，该疗法显示了良好的临床前药代动力学特性和药理作用。（可参考：DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.078）

目前，该疗法已进入临床2/3期临床阶段，暂无临床数据披露；据clinicaltrials.gov显示其临床2期治疗中轴型脊柱关节炎患者的试验正在进行（NCT05162937）。

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银屑病

银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，最常见的症状是红色发炎的皮疹或红斑，通常覆有银色鳞屑，症状有时会在未治疗的情况下自行消失，但随后可能再次发作，严重影响患者的生活质量。

该疾病传统的治疗包括外用药物、光疗等，外用药物常用糖皮质激素、维A酸类、维生素D3衍生物等，系统药物包括维甲酸类、甲氨蝶呤、环孢素等；以上传统治疗存在起效较慢、依从性差等缺点，近些年，以致病因子（比如IL-17）作为治疗靶点的生物制剂逐渐成为银屑病的主要治疗方法之一，在治疗重症、难治以及特殊类型银屑病方面发挥了积极而有效的作用。

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IL-17信号通路

IL-17是具有细胞因子性质的分泌蛋白，是目前治疗银屑病的主要研发靶点之一。其主要由Th17细胞（辅助性T细胞17）分泌，同时发现在巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞（Tregs）、嗜中性粒细胞、肥大细胞、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和淋巴组织诱导物（LTi）细胞以及上皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞也可以分泌。IL-17是Th17信号通路的关键节点，可以活化、诱导趋化、维持中性粒细胞稳定，促进新生血管形成，促进其他细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）传递，直接促进活化的角质形成细胞产生更多趋化因子。

来源：DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.06.009

该家族包括6个成员的配体(IL-17A~IL-17F)和5个受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)。其中IL-17A和IL-17F的同源性最高，均主要由Th17细胞分泌。

IL-17细胞因子、受体与信号转导

IL-17A的信号转导调节主要依赖于TRAF6、Act1、microRNA-23b等重要分子。在IL-17A高表达的自身免疫疾病如银屑病、风湿性关节炎中，miR-23b的表达下降，解除了对IL-17-NF-κB的抑制，使得IL-17A信号过度活化而对炎症性疾病及自身免疫性疾病等起促进作用，故IL-17抑制剂对自免疾病的发展具有缓解和治疗作用；但研究发现IL-17抑制剂会阻断包括发挥正常生理作用在内的所有IL-17，提高了潜在的安全性风险。

IL-17在银屑病发病机制中的作用

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靶向IL-17治疗银屑病

目前，靶向IL-17获批上市治疗银屑病的单抗药物已有四款，通过单克隆抗体中和IL-17A（Secukinumab和Ixekizumab）或IL-17RA（Brodalumab）以及IL-17A/IL-17F（Bimekizumab）是治疗银屑病非常有效的方法。这四种抗体类药物的共同适应证为中、重度斑块型银屑病。其中Secukinumab及Ixekizumab通过皮下注射的方式进行治疗，12周后，分别有77%和83%的患者达到PASI-75（评分从基线降低75%以上的患者的百分比）， 治疗效果优于辉瑞/安进的依那西普（TNF-α拮抗剂）。

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Secukinumab是第一款靶向IL-17的药物，临床试验证明了对于中重度斑块状银屑病和活动期关节病型银屑病显示良好效果，特别对于TNF-α抑制剂不耐受或者疗效不佳的患者可以显著改善临床症状。从药物上市开始，适应症由原来的银屑病拓展到强制性关节炎等，全球销售额从2017年到2020年分别为20.71亿美金、28.37亿美金、35.51亿美金和39.95亿美金。

礼来的Ixekizumab在2019年的销售额也突破了10亿美金大关，2020年销售额增长至17.89亿美金。

Brodalumab最初由Amgen研发，后转手阿斯利康及协和发酵麒麟；之后Valeant接手，最后在2016年由皮肤科领头羊丹麦Leo制药获得该产品，2021年。几经转手的Brodalumab是目前市场上唯一一款靶向IL-17RA的药物，它可以拮抗IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和IL-17E，使得其在试验显示有效高，而且起效快；但在上市后，临床跟踪显示该疗法带有自杀倾向副作用，后被黑框警告，市场表现不如Secukinumab和Ixekizumab这两款靶向IL-17通路的单抗。

另外，优时比（UCB）研发的靶向IL-17A/F单抗药物Bimekizumab（IgG1）于2021年9月获得欧盟委员会批准上市，是全球第四款靶向IL-17的治疗药物。由此，靶向IL-17的药物研发成为银屑病领域的新星。但就在5月13日，最新消息称，FDA拒绝了该药物的上市批准。

目前，国内也有多款靶向IL-17的抑制剂进入临床试验，恒瑞、智翔金泰进度领先，丽珠/康鑫合生、康方生物、君实生物、三生国健、荃信生物等也进入临床II期试验。

SUMMARY

小结

银屑病除了IL-17的靶向治疗药物外，TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗等）、IL-23抑制剂（Ustekinumab、Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab等）都是治疗该疾病的老靶点药物。但临床上，TNF-α抑制剂类副作用较大，IL-23抑制剂并不能完全抑制IL-17，其他独立于Th17细胞的IL-17仍然可以产生，而IL-17是直接参与银屑病炎症产生及疾病进展的核心致病因子，与银屑病发病关联更为直接，抑制IL-17的药物以起效快著称。由此，靶向IL-17治疗银屑病，在市场上仍然具有可期待性。

番外：

作为慢性自身免疫性炎症疾病，银屑病的治疗费用一直是患者所关注的，其主要依病症类型、病情轻重、治疗方法等而定。轻度银屑病通过传统小分子药物搭配保湿润肤产品就能改善症状，费用较低，一个月的费用因涂抹位置或面积差异，在百元至千元之间；而重度银屑病则需要住院治疗，使用目前最新的生物靶向制剂，价格昂贵，比如国内主要的应用生物制剂包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等，短期使用时，1-2个月的价格可为几千元到几万元不等，若长期使用，以年为单位，年费用约为5-10万元左右。