王贵强教授：慢乙肝临床治愈研究进展

“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”于5月14日进行了首场全网直播。会议围绕慢乙肝临床治愈展开了精彩的研究进展分享和探索交流，内容充实丰富。北京大学第一医院王贵强教授做了有关《慢乙肝临床治愈研究进展》的报告，下面肝霖君与您一起分享报告的精彩内容。

不同慢乙肝人群的临床治愈现状：目前核苷 (NA) 经治优势患者临床治愈率可达30%-80%；非活动性HBsAg携带者（IHCs）临床治愈率可达50%-90%；慢乙肝儿童、产妇临床治愈可达40%以上；初治慢乙肝患者的临床治愈率也能达到10%左右，新策略在进一步探索中；进一步扩大抗病毒治疗范围，对于免疫耐受期和“灰区”人群的治疗策略在深入探索中。

01进一步提升各类慢乙肝患者 临床治愈率

●核苷经治优势患者

珠峰项目纳入NA治疗＞1年、HBsAg ≤ 1500 IU/mL、HBeAg阴性且HBV DNA < 100 IU/mL的慢乙肝患者，序贯/联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗48周，或最长至96周。3.5年阶段性数据初步分析结果显示纳入PP分析集共3988人，48周HBsAg清除率达33.2%，48周时未获得HBsAg清除的人群中有66.6%达到HBsAg < 100 IU/mL。

中南大学湘雅医院的研究数据显示：纳入接受NA治疗> 24周、HBsAg < 1500 IU/mL、HBeAg阴性且HBV DNA < 100 IU/mL的慢乙肝患者183例，加用PEG IFNα组的患者48周时的HBsAg清除率达50.93%，HBsAg血清学转换率达48.15%，均显著高于NA单药组。加用PEG IFNα组的HBsAg低水平患者比例（0.05 ≤ HBsAg < 10 IU/mL）也显著高于NA单药治疗组。

●非活动性HBsAg携带者

近年来，有关IHCs临床治愈的研究越来越多，循证医学证据逐渐丰富且临床治愈率较高。其中有研究显示HBsAg水平极低（< 20 IU/mL）的IHCs的临床治愈率可高达90%以上。

陈新月教授团队发表的一项有关IHCs临床治愈的荟萃分析显示：IHCs接受PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率达47%，且基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。另外，随着PEG IFNα治疗疗程的延长，HBsAg清除率更高。

●慢乙肝孕妇产后

2021年AASLD摘要中发表了的一项韩国荣教授团队有关慢乙肝孕妇产后抗病毒治疗的研究，该研究入组产后6-48周HBsAg ≤ 3000 IU/mL的25-41岁的核苷经治产妇。所有患者均接受PEG IFNα-2b和TDF联合治疗48周，提前获得HBsAg清除的可停药。12例完成治疗的患者中，41.7%获得HBsAg清除，33.3% 获得HBsAg血清学转换。获得HBsAg清除的中位治疗时间为37.4 (22-61) 周。获得HBsAg清除的患者在产后更早开始联合治疗，且HBsAg降幅（12周或24周）更大。

●初治慢乙肝患者

我国多项研究显示初治慢乙肝患者接受PEG IFNα联合NA治疗的HBsAg清除率在10%以上，这与国际多中心的研究结果相似。目前关于提升这类患者临床治愈率的研究也在持续探索中。

●非优势慢乙肝患者

为了提高非优势慢乙肝患者的临床治愈率，专家们提出了“间歇治疗”的抗病毒治疗策略，是指在NA持续治疗基础上，PEG IFNα以“治疗-间歇-再治疗”的方式进行。这种个体化的治疗方案可以使更多患者获益，目前已经应用到了临床实践中，已有非优势患者通过间歇治疗获得临床治愈的病例发表。

02探索临床治愈相关的免疫因素及生物学标志物

为进一步提高临床治愈率，对相关影响因素和疗效预测的研究和探索越来越多。有研究显示PEG IFNα治疗中NK细胞对Tregs的抑制程度与HBsAg下降幅度显著相关；有关珠峰数据的研究显示PEG IFNα治疗慢乙肝患者的HBsAg清除与B细胞亚群重构相关；最近有研究表明滤泡辅助性T细胞可通过促进HBsAb产生来提高慢乙肝患者对PEG IFNα的应答。

另外，目前对于预测PEG IFNα治疗的HBsAg清除的生物标志物的研究逐渐丰富。多项研究显示基于PEG IFNα治疗24周时HBsAg水平/降幅优于12周的对HBsAg清除的预测；不论是慢乙肝患者还是免疫耐受期的患者在PEG IFNα治疗中ALT急性升高与HBsAg快速下降和清除相关；近期，有新研究发现基线整合HBV水平也可预测PEG IFNα治疗的HBsAg清除；一些新型标志物如HBcrAg和抗-HBc等对HBsAg清除也有一定的预测价值。

03深究临床治愈与患者远期结局的相关性

大量的临床研究已经证实获得临床治愈的慢乙肝患者的远期获益更佳。（PEG）IFNα治疗慢乙肝患者停药后的延迟应答佳，停药后仍然有持续的应答作用。多项研究均显示慢乙肝患者获得临床治愈后持久性好，HBsAg清除维持率基本在80%以上。

目前关于临床治愈持久性的预测指标有HBsAb水平、巩固治疗时间、停药时HBcrAg水平和HBcAb水平等，通过(PEG) IFNα达到HBsAg清除后需巩固治疗≥ 12-24周得到多项研究的确证，其他指标的阈值仍需进一步探索，当然联合多个预测因素的预测效果更佳。

近期，对于临床治愈后复发人群再治疗的研究也在EASL2021发表，发现临床治愈后复发的患者经PEG IFNα再治疗，HBsAg清除率可达80%以上。另外，慢乙肝患者获得临床治愈后的肝癌发生风险极低，5年累积肝癌发生率仅约1.5%。临床治愈可显著改善慢乙肝患者远期不良结局，降低肝癌、失代偿期肝硬化、肝移植和/或死亡风险，肝切除术后的患者获得HBsAg清除还可以降低肝癌复发风险。

04探索临床治愈到完全治愈的差距及判断标准

通过对获得临床治愈和初治慢乙肝患者对比研究发现：获得临床治愈的患者肝内cccDNA和整合HBV显著减少。超高敏HBsAg检测可将隐匿性HBV感染者的HBsAg检出率提升5–7%。下一步临床治愈的确定可能需要用高敏的HBsAg试剂。这样的高敏HBsAg检测是不是可让临床治愈离完全治愈更近呢？值得进一步探索。

05总结 

目前我们还是强调要积极的治疗慢乙肝，乙肝全面治愈的实现可能需要三个方向的共同努力：

1.逐步扩大抗病毒治疗适应证。我国慢乙肝防治指南是在全世界最早放宽慢乙肝抗病毒治疗适应证的，还需要进一步放宽。

2. 逐步探索提升临床治愈率的策略。对于已有药物，各类慢乙肝人群基于PEG IFNα治疗获得临床治愈的已经有了一些证据，我们还需要进一步研究。下一版指南，我们希望把核苷经治优势人群使用PEG IFNα治疗写进推荐意见；另外，对于目前新药研发，PEG IFNα和NA是基石用药，现阶段还是应该把这两种药物用好。

3. 探索从临床治愈到完全治愈的路线。完全治愈是终极目标，通过临床治愈可以减少cccDNA和整合HBV，最终是否能更加接近完全治愈需要进一步的探索。