学术先声丨IGF1R突变可作为黑色素瘤免疫治疗的预测标志物

晚期黑色素瘤的恶性程度很高，五年存活率低于10%，虽然免疫治疗药物的发展改善了黑色素瘤患者的生存期，但可获益人群只限于一部分。如何精准筛选治疗获益人群一直是困扰临床应用的难题。目前，除已获批的标志物如PD-L1、TMB等，不同的研究也在积极探索新兴的标志物，以扩大黑色素瘤免疫治疗获益人群。

胰岛素样生长因子-1受体(Insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R)是酪氨酸蛋白激酶受体家族成员，具有强大的抗凋亡和促进生长的能力，在恶性肿瘤的发生发展中发挥关键作用。前期研究表明，IGF1R与黑色素瘤MEK抑制剂的靶向治疗耐药相关，但IGF1R也与肿瘤浸润程度高及一些免疫相关基因表达密切相关，提示了IGF1R在免疫治疗疗效预测中可能具有潜力。

近日，徐州医科大学附属医院与先声诊断合作，于2022年4月在 Journal of Translational Medicine（IF= 5.531）发表文章[1]，利用7个免疫治疗队列的418例黑色素瘤患者的多维度的测序数据，评估了IGF1R突变与黑色素瘤免疫治疗疗效之间的关系。  

研究人群

研究选用Synder, Roh, Riaz, Allen等7个黑色素瘤免疫治疗的队列作为探索队列 （http://www.cbioportal.org/），再用MSKCC的黑色素瘤队列作为验证队列（图1）。

图1. 研究流程图

研究结果

在探索队列中，IGF1R突变患者的OS显著延长（mOS: NR vs. 22.7months，HR: 0.35, 95% CI: 0.15-0.86, P=0.016，图2A）。纳入混杂因素进行多因素Cox回归分析也呈现出IGF1R突变患者获益（HR: 0.35, 95% CI: 0.14-0.84, P=0.019;图2B）。而且IGF1R突变型黑色素瘤有良好的临床疗效（客观缓解率，ORR: 55.56% vs. 33.33%， P=0.042;疾病控制率，DCR: 77.78% vs. 44.56%， P=0.007，图2C和2D）。

为了进一步探索IGF1R的预测效力，我们对MSKCC的验证队列进行分析，发现同样也是IGF1R突变的患者OS改善（mOS: NRvs.42.0 months，HR: 0.34, 95% CI: 0.12-0.92, P=0.025，图2E）。在考虑了和探索队列相同的混杂因素后，多因素Cox分析结果显示IGF1R突变患者的免疫治疗明显优于野生型的患者（HR: 0.35, 95% CI: 0.13-0.95, P=0.039; 图2F）。

图2. IGF1R突变在黑色素瘤免疫治疗中的预测价值

接下来，考虑到IGF1R在黑色素瘤免疫治疗中的卓越预测价值，我们进一步探讨其影响免疫治疗的潜在的机制。结果显示，IGF1R突变肿瘤在探索队列和验证队列中都有更高的肿瘤突变负荷（TMB）（图3A和3B）。与IGF1R野生型患者相比，IGF1R突变患者的肿瘤新抗原负荷（TNB）显著升高（图3C）。此外，IGF1R突变的样本在DNA损伤反应（DDR）通路中突变显著增加（图3D）。基因集富集分析（GSEA）显示，与野生型相比，IGF1R突变的晚期黑色素瘤患者的DNA修复和氧化磷酸化相关通路显著富集（图3E-G）。

图3. IGF1R突变与高TMB、DDR突变和肿瘤免疫增强有关

总结

总之，我们的研究揭示了IGF1R突变与免疫治疗黑色素瘤患者更好的临床结果之间的联系。因此，IGF1R突变可以作为黑色素瘤患者免疫治疗的预测性生物标志物。尤其对于靶向耐药的黑色素瘤患者，研究提供了更多的治疗参考。 END 

参考文献：

[1] Ma, D., Zhang, Q., Duan, Q. et al. Identification of IGF1R mutation as a novel predictor of efficacious immunotherapy in melanoma. J Transl Med 20, 172 (2022).

撰写 丨Bear

编辑、排版丨SX

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